胚胎中不停流窜的指挥信号蛋白

　　一种被称为WNT的蛋白信号通路及其相互作用远比人们想象的更具动态性，因为不同细胞类型对相同信号的反应是截然不同的。

　　很早之前，研究人员就已经知道，在细胞膜上传递信息的WNT是生物体早期发育的核心，并有助于成人细胞稳定。

　　莱斯大学的生物学家Aryeh Warmflash和研究生Joseph Massey最近刚刚在PNAS杂志报道，胞外WNT信号通过触发细胞核内影响基因表达的β连环蛋白（beta-catenin）帮助指导细胞分化。

Aryeh Warmflash（右）和Joseph Massey

　　他们发现，WNT通路不仅监听着更广泛的触发器信号，而且在胚胎发育过程中影响新细胞类型，这些新细胞有着自己“解读”WNT信号的方式。

　　“我们知道发育中的细胞会逐渐变成身体所需的不同类型细胞，”Massey说。“但是，它们要在正确的时间和地点做到这一点，就必须有某种位置计时提示，并适合彼此相互分享信息。虽然我们已经知道了其中一些蛋白质的特性，但我们还没有工具来解读它们。”

　　“这项工作，我们使用现代基因编辑工具，可视化部分转换蛋白，即WNT信号通路中的那些，”他继续说道。

　　Warmflash说，以往的研究专注于较为成熟的细胞。“他们说，‘嗯，WNT通路在每个细胞中都是保守的，一样的，所以让我们来看看最容易研究的细胞就行了’。”

　　“我们发现，这是一个错误的决定，”他说。“WNT通路在干细胞和分化细胞中是不同的。细胞不断地调整WNT通路动态，使其在不同的环境中发挥不同的功能。”

　　利用Warmflash开发的细胞培养技术和单个人类多能干细胞实时成像技术，在一定程度上观察和收集胚胎培养变化数据。为了追踪这种变化，他们采用CRISPR-Cas9基因编辑技术，用绿色荧光蛋白标记β连环蛋白，并观察它们在细胞中的积累。

　　“我们发现，多能性细胞的信号动力学（细胞对信号的反应）与我们在其他类型细胞中观察到的信号动力学非常不同，”Massey说。“不仅如此，当多能干细胞开始分化成原始条纹（primitive streak）细胞时，它们对信号的反应也非常不同。”

　　原始条纹是在胚胎发育早期形成的结构，有助于建立有机体的双侧对称性，并作为原肠胚形成的焦点，在那里开始多层分化。“我们的研究首次强调，细胞解析信号的方式，在很大程度上依赖上下文。”

　　研究人员还调查了导致变化动力学的一些原因。他们发现，通过改变活化素（activin）和骨形态发生蛋白（BMP）——二者都属于生长因子TGFβ超家族——的水平，可以人为改变β连环蛋白信号的动力学。

　　Warmflash说，由于TGFβ也参与细胞分化，因此这可能是WNT信号动力学变化的原因之一。实验证明了干细胞中β连环蛋白信号是传递瞬息万变的环境信息的一种方式。

　　“有趣的是，在生命体的整个发育过程中，所有发育途径都以不同的角色被循环利用着，”Massey说。“起初，WNT信号途径的作用是指定不同组织在正确的位置或时间成为正确的组织类型，稍后，它在成人中维持体内平衡或其他过程。”

　　“实际上，WNT通路可以做各种各样的事，”他说。“信号的解读方式，与通路所处的环境以及通路的实际作用有关。然而，在我们拥有这些工具之前，很难去意识到这些问题。”

　　通路发生改变经常在人类癌症中被发现，了解机制的多面性是重要的。“自然路径的所作所为比人们所能建造的任何东西都要复杂，如果你能理解它们，你就可以使用它们。”

　　“希望当我们更好地了解细胞如何利用通路进行沟通时，临床医生也有一天会利用这些动力学来治疗疾病，”Massey说。