老药二甲双胍和血红素组合有望治愈三阴性乳腺癌！

　　据估计，大约15%-20%的乳腺癌患者为三阴性乳腺癌患者，即患者机体缺失三种关键的治疗靶点：雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2，由于缺少这些靶点，大部分三阴性乳腺癌患者都会接受标准化疗，而不是首选的靶向性药物，三阴性乳腺癌（TNBC）会不相称地影响年轻女性、非洲裔女性和携带BRCA1基因突变的女性。

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　　由于缺少治疗TNBC的有效疗法，因此很多研究人员都在奋力研究寻找新型的药物靶点，在这一过程中，来自芝加哥大学的研究人员就发现一对新型武器—两种古老的药物，当其对患癌小鼠进行治疗时能够产生令人鼓舞的结果，相关研究结果刊登于国际杂志Nature上。研究者Marsha Rosner博士表示，我们能够通过重新定向这两种古老药物（二甲双胍和血红素）来治疗当前无法靶向治疗的耐受性乳腺癌。

　　二甲双胍和血红素在开发之初并不是用来治疗癌症的，1922年研究人员发现了二甲双胍，从1957年开始其被用于临床中，用以治疗2型糖尿病，二甲双胍能降低肝脏中葡萄糖的产生，并增加机体胰岛素的敏感性；2016年二甲双胍成为了美国第四大处方药物，当年的处方单超过了8100万张。尽管癌症在糖尿病患者中非常常见，但服用二甲双胍治疗糖尿病的患者并不易患上癌症，这种药物拥有一种直接的抗癌效应，其能抑制肿瘤细胞的增殖。

　　而另外一种名为血红素的药物在市场上成为泛血红素（panhematin），其同样是一种老药，1853年科学家们首次将其从血液中结晶出来，目前用于治疗机体血红素合成缺陷症，这些缺陷会诱发卟啉症（紫质症），很多患者通过注射分离自加工红细胞中的泛血红素来治疗疾病。这项研究中，研究人员首次利用两种古老药物来治疗乳腺癌，文章中他们揭示了这些药物的作用机理。

　　研究者发现，血红素最主要的抗癌靶点是一种名为BACH1的转录因子，该蛋白在三阴性乳腺癌中高度表达，而且其也是癌症转移所需要的关键蛋白；高水平的BACH1会引发患者预后不良，但庆幸的是，BACH1并不是必要的。BACH1能靶向作用线粒体代谢，通过结合特殊的DNA序列控制DNA的转录率，从而抑制线粒体电子传递链的转录（细胞能量的关键来源），当BACH1水平较高时，这种能量来源就会被切断。

　　研究者Rosner说道，我们或许能够去除BACH1，而血红素就是能够克敌制胜的法宝，当利用血红素处理癌细胞时，BACH1的水平就会下降，从而就会促进BACH1剔除的癌细胞改变其代谢通路，同时还会促进对二甲双胍易感的癌症抑制癌细胞中线粒体的呼吸链，研究者指出，将二甲双胍与血红素结合就能有效抑制肿瘤的生长，随后他们在小鼠肿瘤模型中证实了这一点。

　　研究者Joseph Wynne博士说道，BACH1低水平的三阴性乳腺癌患者和高水平线粒体基因表达的患者很有可能单独对二甲双胍产生反应，而高水平BACH1和线粒体基因表达水平较低的癌症患者或许会对二甲双胍产生耐受性，而本文研究结果表明，在二甲双胍疗法基础上加入血红素疗法就能使得癌症患者对二甲双胍再次产生反应；此外研究者指出，BACH1能够作为线粒体代谢的关键调节子，同时其也是三阴性乳腺癌患者对二甲双胍是否产生反应的主要决定子，此前研究人员并未阐明BACH1在代谢调节过程中扮演的关键角色，本文研究中研究人员就对此进行了深入研究。

　　本文研究结果或许能够扩展到对乳腺癌以外的癌症进行研究，BACH1不仅在三阴性乳腺癌中表达水平较高，其还在很多癌症中会发生高水平表达，包括肺癌、肾癌等，BACH1抑制线粒体电子传递链似乎是一种常见的机制。最后研究者Rosner说道，后期我们还将深入研究阐明二甲双胍和血红素联合疗法治疗三阴性乳腺癌的分子机理。

　　原始出处：

　　Jiyoung Lee, Ali E. Yesilkanal, Joseph P. Wynne, et al. Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism, Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1005-x