强生重磅血癌药Darzalex+VMP方案显著延长总生存期！

　　2019年第61届美国血液学会年会（ASH2019）于近日在美国佛罗里达州奥兰多召开。此次会议上，强生（JNJ）旗下杨森制药公布了III期临床研究ALCYONE的总生存期（OS）数据。该研究评估了靶向抗癌药Darzalex（daratumumab）联合硼替佐米（bortezomib，一种蛋白酶体抑制剂）、马法兰（melphalan，一种烷基化化疗剂）和泼尼松（prednisone，一种皮质类固醇）四药方案（D-VMP）治疗不适合自体干细胞移植（ASCT）的新诊多发性骨髓瘤（NDMM）患者。结果显示，与硼替佐米+马法兰+泼尼松三药方案（VMP）相比，D-VMP治疗将死亡风险降低了40%、微小残留病（MRD）阴性率更高。

　　ALCYONE（MMY3007）是一项随机、开放标签、多中心III期研究，共入组了706例新诊断的不适合接受高剂量化疗和自体干细胞移植（ASCT）的多发性骨髓瘤患者（年龄40-93岁；中位年龄71岁）。研究中，患者随机分配，接受9个周期的Darzalex-VMP方案或VMP方案治疗。Darzalex治疗组，患者接受16mg/kg剂量Darzalex：前6周每周给药一次（第一周期）、随后在接下来的48周（第2-9周期）每三周给药一次，从第9周期后继续接受每4周给药一次直至病情进展。主要终点是无进展生存期（PFS）。之前公布的结果显示，与VMP治疗组相比，Darzalex+VMP治疗组疾病进展或死亡风险显著降低了50%。

　　此次ASH会上公布的结果显示：中位随访时间超过3年后，预先指定的中期分析数据表明，D-VMP治疗组估计的42个月总生存率为75%，VMP治疗组为62%。与VMP治疗组相比，D-VMP治疗组OS观察到统计学上的显著改善、死亡风险降低了40%（HR=0.60；95%CI:0.46-0.80，p=0.0003）。值得注意的是，两组均未评估中位OS，随访正在进行中。在中位随访40.1个月后，D-VMP治疗组的中位PFS为36.4个月，VMP治疗组为19.3个月。结果还显示，D-VMP治疗组与VMP治疗组相比在10万白细胞中有1个肿瘤细胞阈值下的MRD阴性率显著更高（28% vs 7%）。

　　安全性方面，与VMP治疗组相比，D-VMP治疗组最常见（发生率≥3%）的3/4级治疗出现的不良事件（TEAE）包括中性粒细胞减少（40.2% vs 39%）、血小板减少（34.7% vs 37.9%）、贫血（17.3% vs 19.8%）、肺炎（13% vs 4.2%）。5级TEAE方面，D-VMP治疗组发生率为6.9%、VMP治疗组为5.6%。TEAE导致的停药率，D-VMP治疗组为6.9%，VMP治疗组为9.3%。侵袭性第二原发肿瘤发生率，D-VMP治疗组为4.9%，VMP治疗组为4.5%。没有发现新的安全问题。

　　Darzalex是全球获批的首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过细胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被证明能够靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。

　　Darzalex由杨森生物技术公司于2012年从Genmab授权获得了全球独家权利，该药是强生大力开发的一款产品，除了多发性骨髓瘤，Darzalex也有潜力治疗高表达CD38分子的其他类型肿瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴癌（DLBCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、浆细胞性白血病（PCL）、急性髓性白血病（AML）、滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等。

　　Darzalex于2015年11月获批上市，目前已被批准多个治疗适应症，不同国家和地区有所区别，包括：（1）Darzalex联合硼替佐米（bortezomib）与沙利度胺（thalidomide）和地塞米松四药方案（D-VTd），一线治疗符合自体干细胞移植（ASCT）资格的新诊多发性骨髓瘤（MM）患者；（2）Darzalex 联合来那度胺和地塞米松三药方案（DRd），一线治疗不符合ASCT资格的新诊MM患者；（3）Darzalex联合硼替佐米与马法兰和泼尼松四药方案（D-VMP），一线治疗不符合ASCT资格的新诊MM患者；（4）Darzalex联合来那度胺和地塞米松，或联合硼替佐米和地塞米松，用于既往接受过至少一种疗法的MM成人患者；（5）联合泊马度胺和地塞米松，用于既往已接受至少2种疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂[PI]）的MM成人患者；（6）作为一种单药疗法，用于既往已接受至少3种疗法（包括一种蛋白酶体抑制剂[PI]和一种免疫调节剂[IMiD]）或对PI和免疫调节剂具有双重难治性的MM成人患者。

　　今年2月，Darzalex的一种分次给药方案也获得了FDA批准。该方案将为医疗保健专业人员在治疗MM患者时根据需要做出选择，将Darzalex首次静脉输注给药由单次一次性输注分为连续2天分次静脉输注。

　　今年7月，Darzalex皮下注射剂型在美欧申请上市。III期临床研究数据显示，Darzalex皮下注射制剂与Darzalex静脉注射制剂在药效（总缓解率：41% vs 37%，比值=1.11，95%CI:0.89-1.37）和药代动力学方面（daratumumab谷浓度[Ctrough]：499mg/mL vs 463mg/mL，比值=108%，90%CI:90%-122%）具有非劣效性，同时给药耗时更短（5分钟 vs 3小时以上）、输液相关反应发生率更低（13% vs 35%）。

　　根据强生发布的2019年业绩报告，Darzalex在今年前三个季度的销售额达到了21.68亿美元，较去年同期增长50.4%。医药市场调研机构EvaluatePharma之前预测，Darzalex在2024年的全球销售额将达到60.33亿美元，该药也将成为推动强生未来增长的一款关键产品。