强生重磅血癌药Darzalex+Rd方案显著延长无进展生存期

　　2019年第61届美国血液学会年会（ASH2019）于近日在美国佛罗里达州奥兰多召开。此次会议上，强生（JNJ）旗下杨森制药公布了III期临床研究MAIA（MMY3008）长期随访数据。该研究在不适合自体干细胞移植（ASCT）的新诊多发性骨髓瘤（NDMM）患者中开展，评估了靶向抗癌药Darzalex（daratumumab）联合来那度胺和地塞米松的三药方案（D-Rd）的疗效和安全性，并与来那度胺+地塞米松二药方案（Rd）进行了对比。结果显示，与Rd方案相比，D-Rd方案将疾病进展或死亡风险显著降低、总缓解率（OS）显著提高。

　　MAIA（MMY3008）是一项随机、开放标签、多中心III期研究，共入组了737例新诊断的不适合接受高剂量化疗和自体干细胞移植（ASCT）的多发性骨髓瘤患者（年龄45-90岁；中位年龄73岁）。研究中，患者随机分配，接受Darzalex+来那度胺+地塞米松三药方案（D-Rd）或来那度胺+地塞米松（Rd）二药方案。D-Rd治疗组中，患者接受16mg/kg剂量Darzalex：第1-2周期每周给药一次、第3-6周期每2周给药一次、第7周期及之后每4周给药一次直至病情进展。主要终点是无进展生存期（PFS）。

　　此次ASH会上公布的长期随访（中位数36.4个月）的额外数据表明：与Rd方案将比，D-Rd方案继续将疾病进展或死亡风险显著降低≥44%（HR=0.56；95%CI:0.44-0.71；p＜0.0001）。随访三年后，D-Rd方案组没有新的安全问题。此外，从随机分组到下一线治疗或死亡（PFS2）的时间有利于D-Rd治疗组（HR=0.69；95%CI：0.53-0.91；p=0.0079）。更新的总缓解率（ORR），D-Rd治疗组为93%、Rd治疗组为82%（p＜0.0001）；严格的完全缓解（sCR），D-Rd治疗组为33%、Rd治疗组为14%（p＜0.0001）；非常好的部分缓解或更好缓解（≥VGPR）方面，D-Rd治疗组为80%、Rd治疗组为55%（p＜0.0001）；完全缓解或更好缓解（≥CR）方面，D-Rd治疗组为49%、Rd治疗组为27%（p＜0.0001）。

　　安全性方面，D-Rd治疗组与Rd治疗组相比发生在≥10%患者中的常见3/4级治疗出现的不良事件（TEAE）包括：中性粒细胞减少（51% vs 35%）、淋巴细胞减少（15% vs 11%）、肺炎（15% vs 9%）、贫血（14% vs 21%）、白细胞减少（11% vs 6%）和低钾血症（10% vs 10%）。D-Rd治疗组与Rd治疗组相比最常见的严重TEAE是肺炎（14% vs 9%）。最常见的3/4级感染，D-Rd治疗组发生率为36%，Rd治疗组为27%。D-Rd治疗组有9%的患者因TEAE停止治疗，Rd治疗组为18%。

　　Darzalex是全球获批的首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过细胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被证明能够靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。

　　Darzalex由杨森生物技术公司于2012年从Genmab授权获得了全球独家权利，该药是强生大力开发的一款产品，除了多发性骨髓瘤，Darzalex也有潜力治疗高表达CD38分子的其他类型肿瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴癌（DLBCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、浆细胞性白血病（PCL）、急性髓性白血病（AML）、滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等。

　　Darzalex于2015年11月获批上市，目前已被批准多个治疗适应症，不同国家和地区有所区别，包括：（1）Darzalex联合硼替佐米（bortezomib）与沙利度胺（thalidomide）和地塞米松四药方案（D-VTd），一线治疗符合自体干细胞移植（ASCT）资格的新诊多发性骨髓瘤（MM）患者；（2）Darzalex 联合来那度胺和地塞米松三药方案（DRd），一线治疗不符合ASCT资格的新诊MM患者；（3）Darzalex联合硼替佐米与马法兰和泼尼松四药方案（D-VMP），一线治疗不符合ASCT资格的新诊MM患者；（4）Darzalex联合来那度胺和地塞米松，或联合硼替佐米和地塞米松，用于既往接受过至少一种疗法的MM成人患者；（5）联合泊马度胺和地塞米松，用于既往已接受至少2种疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂[PI]）的MM成人患者；（6）作为一种单药疗法，用于既往已接受至少3种疗法（包括一种蛋白酶体抑制剂[PI]和一种免疫调节剂[IMiD]）或对PI和免疫调节剂具有双重难治性的MM成人患者。

　　今年2月，Darzalex的一种分次给药方案也获得了FDA批准。该方案将为医疗保健专业人员在治疗MM患者时根据需要做出选择，将Darzalex首次静脉输注给药由单次一次性输注分为连续2天分次静脉输注。

　　今年7月，Darzalex皮下注射剂型在美欧申请上市。III期临床研究数据显示，Darzalex皮下注射制剂与Darzalex静脉注射制剂在药效（总缓解率：41% vs 37%，比值=1.11，95%CI:0.89-1.37）和药代动力学方面（daratumumab谷浓度[Ctrough]：499mg/mL vs 463mg/mL，比值=108%，90%CI:90%-122%）具有非劣效性，同时给药耗时更短（5分钟 vs 3小时以上）、输液相关反应发生率更低（13% vs 35%）。

　　根据强生发布的2019年业绩报告，Darzalex在今年前三个季度的销售额达到了21.68亿美元，较去年同期增长50.4%。医药市场调研机构EvaluatePharma之前预测，Darzalex在2024年的全球销售额将达到60.33亿美元，该药也将成为推动强生未来增长的一款关键产品。