再提贺建奎论敲除CCR5基因与寿命影响的“一波三折”

　　2019年12月24日，顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志发表题为：No statistical evidence for an effect of CCR5-Δ32 on lifespan in the UK Biobank cohort 的文章【1】。

　　该文章称，没有统计证据表明CCR5-∆32的纯和突变对寿命有影响。这一结论与今年6月份 Nature Medicine 发表的称CCR5-∆32的纯和突变会导致个体全因死亡率增加，预期寿命减少的结论相反。

　　在这一年时间里，围绕CCR5基因的争议，用一波三折来形容都不够，可以说是一波未平一波又起。

　　今天带大家梳理一下这个波澜壮阔的CCR5简史。

CCR5的发现

CCR5发现者——邓宏魁

　　1996年6月20日，当时还在纽约大学做博士后的邓宏魁在 Nature 杂志发表了题为：Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1 的研究论文【2】。

　　这篇论文首次发现了CCR5（当时命名为CC-CKR-5），并证实CCR5是HIV病毒入侵细胞的受体，这是HIV领域里程碑式的发现，谷歌学术显示，截止到今天，该论文被引用数高达4393次。

柏林病人的出现

柏林病人——Timothy Ray Brown

　　2007年，一个名叫Timothy Ray Brown的人，开始轰动世界，他就是大名鼎鼎的“柏林病人”，一度是这个星球上唯一被彻底治愈的艾滋病患者。

　　1995年，一个名叫 Timothy Ray Brown 的美国人被确诊感染艾滋病，好在接受抗逆转录病毒治疗后，他活了下来。

　　然而，不幸的是，2006年他被确诊患上急性髓细胞白血病。

　　2007年，Brown 在德国柏林接受了骨髓移植，移植骨髓后的他不仅治愈了白血病，体内的HIV病毒也奇迹般地消失了，Brown 成了史上首个被彻底治愈的艾滋病患者，他就是大名鼎鼎的“柏林病人”，一度是这个星球上唯一被彻底治愈的艾滋病患者。

　　2009年2月12日，针对Brown的治疗成果以：Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation 为题发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上【3】。

　　“柏林病人”开始名动天下，他也一度成为这个星球上唯一被彻底治愈的艾滋病患者，直到十年后的“伦敦病人”出现。

　　“柏林病人”之所以会痊愈，是因为给他捐献骨髓的人，携带了CCR5基因缺失突变，移植骨髓后，白血病好了，同时，由于CCR5基因缺失，导致他体内的HIV病毒无法进入T细胞复制增殖，很快HIV病毒彻底消失。

　　“柏林病人”的出现，让人类对彻底攻克艾滋病重燃希望，也让科学家对以CCR5基因为突破口来治疗艾滋病充满希望。

贺建奎的冒险

基因编辑婴儿创造者——贺建奎

　　2018年11月26日，贺建奎团队对外宣布，一对基因编辑婴儿诞生。贺建奎通过CRISPR基因编辑技术在人类受精卵上删除CCR5基因，希望出生的被编辑的婴儿拥有对艾滋病的免疫能力。

　　这一行为随即在全世界范围内引发舆论风暴，被各界舆论一致谴责，贺建奎本人也因此被调查。

　　贺建奎的这一行为引发的舆论风暴以及一些列后续问题，近年来在科学界前无古人，很可能也后无来者。

敲除CCR5能强化大脑？

　　2019年2月21日，国际顶尖学术期刊 Cell 上线了一篇题为：CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury 的研究论文【4】。

　　该论文称，CCR5除了作为 HIV 病毒进入细胞的受体，还起到了抑制记忆和突触连接的作用，小鼠实验表明，敲除CCR5基因，不仅可以使小鼠更聪明，而且还能改善中风后的大脑恢复问题。但论文作者强调，敲除CCR5基因对人类的影响目前还无法预测。

敲除CCR5会减少寿命？

　　2019年6月3日，加州大学伯克利分校Rasmus Nielsen及Xinzhu Wei在顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志发表题为：CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans 的研究论文【5】。

　　该研究使用英国生物银行的409693个人的基因分型和死亡登记信息，发现对于CCR5-∆32等位基因纯合个体全因死亡率增加21％。表明CCR5-∆32的纯和突变是有害的。

　　针对这一发现，Nature发表了题为：Gene edits to ‘CRISPR babies’ might have shortened their life expectancy 的评论文章【6】，称对'CRISPR基因婴儿'的CCR5基因编辑，可能缩短了她们的预期寿命。

　　这项研究发现强化了这样的观点：在人类胚胎中进行基因编辑是一个坏主意，应当予以禁止。在人类胚胎中去改变基因，这种做法是野蛮的。无论最开始在进行这些遗传操作时我们的用意是多么善良，也不应该这么做，尤其是在还没有完全了解清楚一个基因的功能的时候。

　　这一论文发表后，导致当时已尘埃落定的贺建奎基因编辑婴儿事件再次被推上风口浪尖。

论文受到的质疑

　　然而，几个月后，这篇 Nature Medicine 论文接连遭到质疑。

　　英国布里斯托大学 Sean Harrison 的批评，他利用英国生物银行数据重复这一结果，但始终无法重复。

　　哈佛大学 David Reich 在 Harrison 的启发下，发现有一个错误导致某些基因型在这种数据集中出现的频率低于应有的频率，从而导致结果出现偏差。

　　意识到数据出错的作者申请撤回该论文，2019年10月8日，Nature Medicine 杂志正式撤回该论文。

邓宏魁的尝试

　　2019年9月11日，北京大学邓宏魁、解放军总医院第五医学中心陈虎、首都医科大学附属北京佑安医院吴昊合作在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia 的研究论文【7】。

　　该临床试验，利用CRISPR基因编辑技术，在人成体造血干细胞上进行CCR5基因编辑，实现了经基因编辑后的成体造血干细胞在人体内长期稳定的造血系统重建。然后对一个患艾滋病和急性淋巴细胞白血病的27岁男性进行治疗。治疗后病人的急性淋巴白血病达到形态上的完全缓解，病人的T细胞呈现一定程度上对HIV病毒的抵抗能力，但效率很低，未发现脱靶效应和副作用。

　　这项基因编辑是在成体造血干细胞上进行的，因此并不会对其他组织器官及生殖系统产生影响。该工作初步证明了基因编辑的成体造血干细胞移植的可行性和在人体内的安全性，将会促进和推动基因编辑技术在临床应用领域的发展。

　　但是，加州大学伯克利分校的生物学家Fyodor Urnov认为，该临床试验未能成功治疗艾滋病，这一结果表明人们对于CRISPR基因编辑技术的临床转化还是操之过急了。

　　主导这一临床试验的邓宏魁教授，入选了 Nature 2019年度十大人物。

CCR5缺失不影响寿命

　　2019年12月24日， Nature Medicine 杂志上线了哈佛大学医学院题为：No statistical evidence for an effect of CCR5-Δ32 on lifespan in the UK Biobank cohort 的文章【7】。

　　研究人员对来自英国生物银行的全基因组基因分型数据和全基因组测序数据进行了联合分析。

　　这些分析表明，CCR5-Δ32缺失突变会导致有害作用的原结论是受到错误数据的影响，对相同数据的更深入研究没有提供CCR5-Δ32缺失突变对寿命影响的正面证据。

　　总的来说，这项新的更全面系统的分析显示：没有证据表明CCR5-Δ32缺失突变会导致个体死亡率增加。

　　这也提供了一个值得注意的案例：即使在非常高质量和相对统一生成的数据库（如英国生物银行）中，也可能产生假阳性结果。

总结

　　所有哺乳动物基因组都含有CCR5基因，因此，CCR5显然不是仅仅作为HIV病毒进入细胞的受体，CCR5必然还有其他重要的生物学功能。

　　使用CRISPR基因编辑技术或其他基因工程方法修改人类基因的做法，即使能够起到一定的作用，但是同时也具有相当大的风险。

　　对于CCR5基因来说，通过CRISPR基因编辑敲除，可能能够抵抗艾滋病，但敲除后是否会导致其他的风险，目前还不清楚，而人类目前对艾滋病已经有了很好地预防和治疗手段。在还没完全了解清楚一个基因的具体功能时，无论用意是多么善良，我们也绝不应该去冒这个险。

　　参考内容：

　　1、Maier, R., Akbari, A., Wei, X. et al. No statistical evidence for an effect of CCR5-∆32 on lifespan in the UK Biobank cohort. Nat Med (2019) doi:10.1038/s41591-019-0710-1

　　2、Deng, H., Liu, R., Ellmeier, W. et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 381, 661–666 (1996) doi:10.1038/381661a0

　　3、Hütter Gero,Nowak Daniel,Mossner Maximilian et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation.[J] .N. Engl. J. Med., 2009, 360: 692-8.

　　4、Joy Mary T,Ben Assayag Einor,Shabashov-Stone Dalia et al. CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury.[J] .Cell, 2019, 176: 1143-1157.e13.

　　5、Wei, X., Nielsen, R. CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans. Nat Med 25, 909–910 (2019) doi:10.1038/s41591-019-0459-6

　　6、Nature 570, 16-17 (2019)doi: 10.1038/d41586-019-01739-w

　　7、Lei Xu., Jun Wang et al. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2019； 381：1240-1247

　　8、Maier, R., Akbari, A., Wei, X. et al. No statistical evidence for an effect of CCR5-∆32 on lifespan in the UK Biobank cohort. Nat Med (2019) doi:10.1038/s41591-019-0710-1