NEJM／Science：基于Remdesivir的组合药物对抗冠状病毒前景

　　据数据，在中国，截止北京时间1月31号9时，全国确诊人数已经达到9811例，疑似15238例，死亡213例，治愈214例。在美国，截至目前为止，确诊的病例为六例，并且首次出现人传人现象，目前患者分别在华盛顿州西雅图地区，伊利诺伊州（2例），加州（2例）和亚利桑那州。AA（美国航空）、DELTA（达美航空）宣布暂时取消中国所有航线，中国赴美签证业务或全部暂停!

　　但是，就在刚刚，关于新型肺炎的治疗取得了突破性的成就！这无疑是个天大的好消息！

　　2020年1月31号，新英格兰医学杂志报道了美国的第一例2019-nCoV病人，住院第7天开始使用药物Remdesivir（瑞德西韦，Gilead在研抗Ebola和MERS药物），次日退烧，症状减轻！

　　就在不久前，1月27日，Science杂志发表了题为“Can an anti-HIV combinationor other existing drugs outwit the new coronavirus?”的报道，提出了remdesivir（瑞德西韦）的药物与单克隆抗体的组合很可能是2019-nCoV的理想疗法。

　　文章称，当一种可怕的新病毒在人体中出现时，科学家们会花上数月甚至数年的时间来研发和测试疫苗，发现新疗法也需要很长时间。不过，另一种途径是，调查已有的药物，看看它们是否具有对抗新病毒的活性。

　　就新型冠状病毒(2019-nCoV)而言，国家卫健委已将治疗艾滋病药物洛匹那韦/利托那韦片（Lopinavir/ritonavir，LPV/r，商品名：克力芝）纳入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行版）》，希望它们能够对抗2019-nCoV。

　　根据我国科学家在《柳叶刀》[1]上的报道，武汉市金银潭医院已经启动了抗HIV药物克力芝，也就是lopinavir 和ritonavir联合治疗2019-nCoV感染的肺炎的随机对照试验。这种联合疗法靶向HIV和冠状病毒在复制时用来切割蛋白质的酶(protease)。

　　《柳叶刀》的论文写道：有一些证据表明这种疗法可能有效。2004年发表的一项研究表明，给SARS（由一种类似2019-nCoV的冠状病毒引起）患者服用这两种药物“有显著的临床益处”。

　　蛋白酶(protease)抑制剂还在被测试用于对抗第三种冠状病毒。沙特阿拉伯目前正在进行一项精心设计的研究，让中东呼吸综合征(MERS)患者接受克力芝联合干扰素 β-1b（作用是促进免疫反应）或安慰剂治疗。

（据药渡数据，remdesivir目前处于临床三期）

　　“Remdesivir对我们测试过的每一种冠状病毒都有活性，如果它对2019-nCoV没有活性，我会很惊讶，”美国冠状病毒专家Mark Densison说，“需要强调的是，尽管Remdesivir在降低体内病毒水平方面做得很好，但依然是越早给药越好。”

　　文章作者还采访了香港大学微生物学家袁国勇博士，袁国勇博士也认为remdesivir才是最好的选择。然而，这种药物在中国还没有上市。

　　Science文章的结尾是这样一句话：“2019-nCoV的理想疗法可能是类似remdesivir的药物加上单抗。把它们联合起来使用的想法可能会有非常好的前景。”

　　中科院上海药物所评估Remdesivir可能有效

　　就在几天前，中国科学院上海药物研究所和上海科技大学免疫化学研究所团队筛选发现了30种可能对2019-nCoV有治疗作用的药物、活性天然产物和中药。其中就包括当前被热议的Remdesivir。

　　上海市公共卫生临床中心也曾推荐Remdesivir

　　就在前几天的1月24日，“上海市公共卫生临床中心”微信公众号刊发题为《公卫·科普 | 武器！面对新型肺炎，我们并非束手无策 ——2019新型冠状病毒的抗病毒治疗选择》一文，也推荐了吉利德（Gilead）公司研发的Remdesivir（RDV，GS-5734）。

　　Remdesivir目前主要是作为埃博拉病毒的试验药物正在进行相关研究，其在体外具有很强的抗丝状病毒效果，目前已经完成III期临床试验。2016年《柳叶刀》杂志报告了一例埃博拉患者病例[3]，这名来自苏格兰的39岁护士在人道主义工作时不幸被感染，因脑膜炎接受住院治疗，其脑脊液中发现了埃博拉病毒，她在接受RDV的试验性治疗14天后，脑脊液中的病毒水平缓慢下降到无法检测，最终康复。随后研究发现，RDV不仅对埃博拉病毒这类的丝状病毒有效，对于呼吸道合胞病毒、冠状病毒、尼帕病毒（Nipah virus）、亨德拉病毒（Hendra virus）也有抑制效果。

　　通过对人肺上皮细胞进行冠状病毒培养，发现RDV具有强效的抗病毒疗效，对于MERS-CoV和SARS-CoV，其半数有效浓度（EC50）均为0.07μM，相比之下，克力芝对于MERS-CoV和SARS-CoV的EC50值分别为8μM和17μM[4]。

　　2020年1月，北卡罗来纳大学Ralph Baric在Nature Communications上发表了名为“Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV”的文章，对“remdesivir与蛋白酶抑制剂克立芝治疗MERS冠状病毒哪一个疗效更好”进行了研究[5]。

　　结果表明：与克力芝联合IFN-β相比，remdesivir在体外细胞培养以及动物实验中的表现都要更优，并且是实验中唯一能够改善肺组织病理损伤的治疗药物。动物实验表明，预防性和早期使用RDV能够明显降低SARS-CoV、MERS-CoV感染小鼠的肺组织病毒载量水平，同时改善肺功能、缓解症状。细胞学实验也证明remdesivir比克立芝效果更好。动物实验更证明可以remdesivir可以显著抑制MERS冠状病毒复制和肺部损伤。

　　上海市公共卫生临床中心也认为：从目前的研究数据看，Remdesivir可能是最具潜力的抗新型冠状病毒药物。

　　该药是否安全？

　　据知乎网友杀生丸披露：

　　Remdesivir已经被乌干达批准上市用于治疗伊波拉病毒患者， 虽然最新的大型临床实验结果表明这药治疗伊博拉病毒患者的效果很差，但是至少这药是安全的。一共有接近200名伊波拉病毒患者使用了Remdesivir， 治疗结果和对照组差不多， 但是这个阴性临床实验结果的意义就是，Remdesivir的使用是安全的。

　　在新冠病毒疫情爆发的2019年12月，新英格兰医学杂志发表了remdesivir的2期临床实验结果，证明这个药物长期使用是安全的[6]。

　　这次的武汉新型冠状病毒爆发，给了Gilead公司remdesivir这药翻盘的机会，而remdesivir这个广谱的抗冠状病毒药， 也给了无药可治的中国新型冠状病毒患者翻盘的机会。

　　吉利德承诺在适当的情况下提供该药，用于同情用药及对照的临床试验

　　据路透社报道1月24日报道，吉利德科学公司(Gilead Sciences Inc.)表示，正在与美国和中国的研究人员和临床医生就武汉新型冠状病毒感染的爆发进行积极沟通，并讨论使用在研药物Remdesivir(GS-5734)进行治疗的可能性，包括与监管机构合作在内的后续计划也在进行中。

　　吉利德有关负责人表示，目前，还没有关于Remdesivir针对武汉冠状病毒的抗病毒有效性数据，然而该病毒与非典型性肺炎冠状病毒（SARS-CoV）密切相关，在体外和动物模型中，Remdesivir对SARS-CoV和MERS-CoV（中东呼吸综合症冠状病毒）均有效。

　　吉利德承诺在适当的情况下提供该药，用于同情用药及对照的临床试验，以支持有效且及时地应对类似埃博拉病毒、其他丝状病毒和病毒病原体感染等全球范围内的病毒感染疫情。

　　一位中国科学院院士向《中国科学报》表示，Remdesivir的药物安全性已经得到临床验证，接下来需要讨论的是这一药物在预防及治疗新型冠状病毒肺炎上的有效性。

　　尽管目前该药物尚未上市，但在特殊时期，如果确认有效还是可以考虑应急使用的。但是由于该药物合成比较困难，暂时不太可能大批量供应。

　　参考文献：

　　[1] Chaolin Huang et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet(2020).

　　[2] Timothy P. Sheahan et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta againstMERS-CoV. Nature Communications(2020).

　　[3]Jacobs M, Rodger A, Bell D J, et al. Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report[J]. The Lancet, 2016, 388(10043): 498-503.

　　[4] de Wilde A H, Jochmans D, Posthuma C C, et al. Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2014, 58(8): 4875-4884.

　　[5] Sheahan T P, Sims A C, Leist S R, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV[J]. Nature Communications, 2020, 11(1): 1-14.

　　[6] Mulangu S, Dodd L E, Davey Jr R T, et al. A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(24): 2293-2303.

　　[7] Can an anti-HIV combination or other existing drugs outwit the new coronavirus?（来源：Science）

　　[8] https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2001191?articleTools=true