武田新一代ALK抑制剂Alunbrig新适应症批准在即

　　日本制药巨头武田（Takeda）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）近日发布积极审查意见，建议批准扩大靶向抗癌药Alunbrig（brigatinib）的适应症，作为一种单药疗法，一线治疗用于先前没有接受过ALK抑制剂的变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。现在，CHMP的意见将由欧盟委员会（EC）进行审查，后者预计在未来2-3个月内做出最终。在美国，Alunbrig单药一线治疗ALK+转移性NSCLC成人患者的补充新药申请（sNDA）正在接受美国食品和药物管理局（FDA）的优先审查，处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年6月23日。

　　Alunbrig是新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在靶向和抑制ALK基因改变。在美国和欧盟，Alunbrig已被批准，作为一种单药疗法，用于先前接受过crizotinib（克唑替尼，品牌名：Xalkori，辉瑞公司产品）治疗的ALK+NSCLC成人患者。

　　皇家马斯登NHS基金会信托顾问医学肿瘤学家Sanjay Popat教授表示：“由于ALK+NSCLC的复杂性以及疾病通常扩散到大脑的特点，医生有必要选择一种既能显示整体疗效又能显示颅内疗效的治疗方案。在III期ALTA-1L试验中，与crizotinib相比，Alunbrig在大脑中表现出显著疗效、并与总体疗效一致。如果得到批准，Alunbrig将为ALK+晚期NSCLC患者群体提供一个重要的一线治疗选择。”

　　Alunbrig单药一线治疗申请，基于III期ALTA-1L研究的结果。该研究在先前没有接受过ALK抑制剂治疗的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中开展，比较了Alunbrig与Xalkori（crizotinib，克唑替尼）用于一线治疗的疗效和安全性。ALTA-1L研究的结果由两个独立的审查机构——研究调查员和一个盲法独立审查委员会（BIRC）进行评估，并报告了两种评估的结果。

　　2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）亚洲大会上公布的最新数据显示，经过25个月的长期随访，与Xalkori相比，Alunbrig显著降低了整个研究群体（意向性治疗[ITT]群体）的疾病进展风险、显著降低了基线脑转移患者的疾病进展风险、显著改善了患者生活质量。这些数据进一步增强了Alunbrig在ALK+NSCLC一线治疗中相对于Xalkori的优势。

　　具体数据为：经过2年多的随访，在基线脑转移患者中，根据BIRC评估，Alunbrig与Xalkori相比将颅内疾病进展或死亡风险显著降低69%（HR=0.31；95%CI:0.17-0.56）；根据研究调查员评估，Alunbrig与Xalkori相比将颅内疾病进展或死亡风险显著降低76%（HR=0.24；95%CI:0.12-0.45）。

　　此外，Alunbrig也显示出一致的总体疗效（意向性治疗[ITT]群体），经过2年多的随访，在ITT患者群体中，Alunbrig与Xalkori相比将无进展生存期（PFS）延长一倍以上：根据BIRC评估，Alunbrig治疗组中位PFS为24.0个月（95%CI:18.5-NE），Xalkori治疗组中位PFS为11.0个月（95%CI:9.2-12.9）；根据研究调查员评估，Alunbrig治疗组中位PFS为29.4个月（95%CI:21.2-NE），Xalkori治疗组中位PFS为9.2个月（95%CI:7.4-12.9）。

　　该研究中，Alunbrig的安全性与现有的欧洲产品特性概要（SmPC）基本一致。Alunbrig组发生的级别≥3级的最常见治疗期间出现的不良事件（TEAE）为肌酸激酶（CPK）升高（24.3%）、脂肪酶升高（14.0%）、高血压（11.8%）；而Xalkori组最常见的是ALT升高（10.2%）、AST升高（6.6%）、脂肪酶升高（6.6%）

　　在全球范围内，肺癌是癌症死亡的主要病因之一，据估计每年有180万人确诊肺癌。NSCLC是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的85%。ALK是在NSCLC中发现的第2个治疗靶点，存在于大约3%-5%的NSCLC患者中，尤其是不吸烟的年轻腺癌患者。这些患者的ALK基因往往会与其他基因产生融合，生成ALK融合蛋白，这一突变会导致肿瘤生长。

　　Xalkori是由辉瑞研发的全球首个ALK靶向治疗药物，该药的上市极大地改变了晚期ALK+NSCLC患者的临床治疗，但病情恶化往往不可避免，当肿瘤对Xalkori无响应后，患者鲜有治疗方案。

　　Alunbrig的活性药物成分为brigatinib，这是一种新一代的ALK抑制剂，能够抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。Alunbrig的活性药物成分为brigatinib，该药由Ariad制药公司发现，武田于2017年2月耗资52亿美元收购Ariad获得了这款产品。

　　Alunbrig于2017年4月获美国FDA加速批准上市。目前，Alunbrig已在全球40多个国家销售，用于接受Xalkori治疗后病情进展或不耐受的ALK+转移性NSCLC患者的二线治疗。之前，美国FDA已授予brigatinib治疗对Xalkori耐药或不耐受的ALK+NSCLC的突破性药物资格，同时也被授予治疗ALK+NSCLC、ROS1+和EGFR+NSCLC的孤儿药资格。