新冠病毒“变异”了？科学研究如何避免过度解读

　　最近几天，关于新型冠状病毒变异成两个“亚型”的传言惹人注目。其来源是3月3日发表于《国家科学评论》的论文《关于SARS-CoV-2的起源和持续进化》。

　　但是，中国—世卫组织联合考察组刚刚给出了新冠病毒未发生明显变异的结论。《自然—微生物学》也发表了耶鲁大学流行病学专家Nathan D. Grubaugh等人的评论文章，指出病毒突变符合正常流行病学规律，没必要引起恐慌。

　　那么，上述论文应该如何解读？新冠病毒是否“变异”了？是否对人类威胁越来越大？《中国科学报》特此采访包括论文通讯作者在内的3位业内专家。

　　《中国科学报》：论文中提出，新冠病毒株发生了149个突变点，这是否意味着新冠病毒“变异”或者“进化”了？这种突变是否会影响临床治疗、药物研发和疫苗研制？

　　论文通讯作者、北京大学生命科学学院生物信息中心研究员陆剑：病毒在人体或动物中长期存在，只有了解病毒，才能找到有效的防御和治疗措施。

　　我们在103个公开发表的病毒基因组序列中，找到了149个碱基位点在病毒基因组序列上存在差异。但这些碱基改变绝大部分仅存在于单个病毒株，而且是中性的。中性的碱基改变存在于所有生物体内，就如同我们每个人的基因组都不尽相同一样。不会影响到目前所进行的临床治疗、药物研发和疫苗研制等工作。

　　同济大学生命科学与技术学院教授曹志伟：基因组的突变、变异，是所有生命体繁殖增殖过程中的正常现象。对新冠病毒的药物、疫苗和抗体研发，不必过度焦虑。个别的少量突变一般不会影响疫苗的保护范围。只有抗原在特定的抗体识别区域（表位）的变异积累到一定程度，产生质变，疫苗才会失效。但是在现代疫苗研发过程中，一般会利用各种手段，如多个抗原表位组合，或采用相对保守、不易突变的抗原表位等，来开展长效性、广谱性疫苗研发。

　　《中国科学报》：“变异”和“突变”有何区别？公众对这两个词比较敏感，如何科学看待？

　　陆剑：在分子演化中，变异（variation）是对遗传差异的客观描述，突变（mutation）指遗传物质复制中产生碱基差异这个过程，但经常通用，泛指碱基改变。碱基改变是普遍的生物学现象，并不是病毒专有的，并且在新冠病毒所属的RNA病毒中很常见。

　　在分子演化领域，有著名的“中性理论学说”，认为绝大部分碱基改变不会引起表型变化。因此，我们可以用病毒的碱基变化模式来推测或追踪病毒的动态特征，但并不认为这些碱基差异一定会引起致病性的差异。

　　中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员王秀杰：病毒在复制的过程中，遗传物质（冠状病毒是RNA）的不完全精确复制，就会导致突变。可以理解为病毒在复制自己时“抄作业”抄错了。大家关心的是这些“抄错”的碱基是否恰好使病毒具备更强的传播力和致病性。从目前公布的新冠病毒基因组数据来看，还无法得出任何确定的结论。

　　曹志伟：生命只要增殖，基因组就会产生并积累突变。基因组任何位置都有一定概率产生突变，突变可以产生更多样化的后代。由于缺乏错误矫正体系，RNA病毒比DNA生命更容易产生突变，但也有一定概率变回原来的序列，也可能使病毒的毒性越来越低。

　　生命如流水，基因组的突变、变异是生命演化的表现形式，无所谓好坏。不用怕，怕也怕不来。

　　《中国科学报》：据媒体报道，论文中提到了新冠病毒的两个“亚型”，如何理解？是否是病毒变异的证据？

　　陆剑：我们通过对新冠病毒基因组全序列进行分子演化系统分析，发现依据两个高度连锁的多态性位点，可以把103个新冠病毒序列主要分为“L”和“S”两种类型，我们用了英文单词“type”来描述这两种谱系之间的碱基序列差异。

　　但我们的数据分析表明，L和S两个谱系不是新近由于碱基变化而产生的，而是在病毒爆发的早期可能就已经存在，这和中国—世卫联合考察组给出的新冠病毒未发生明显变异的结论是一致的。

　　曹志伟：对新冠这种新型病毒来说，分子基因型与临床表现之间的关联还远未建立。从文章来看，两个类别的确定是根据基因组上一个特定位点（第28,144位）来划分病毒株的基因型，是否与病毒的侵染性、致病性、病死率等有关，还要结合更多流行病学数据、临床感染与治疗数据来证明。

　　举个例子：一群运动员，可以根据性别、体重、身高等进行分类，但这些分类指标是否同运动员体力耐力相关？必须对照他们的体能训练数据，而且人数达到一定规模，才有可信度。

　　《中国科学报》：从您的专业角度来看，这篇论文最大的价值何在？论文中基于数据提出的推测是否合理？

　　陆剑：通过对病毒基因组进行分析，可以帮助我们更好的认识这个对人类来说还是陌生的病毒，并给医学专家提供参考。

　　科研更多是一种“提出假说-验证假说”，或者“否定假说-再提出新假说”的过程。当然，我们的结果主要是学术研究，建立在非常少的样本量的基础上，是初步的阶段性结果，这些局限性我们在文章中都已经详细说明了。

　　王秀杰：科研人员在写研究论文时，通常都会根据结果做些讨论或科学猜想，这也是常规科研论文写作的规定动作。这篇论文作者也在文章明确指出这些猜想还有待进一步证实。

　　《中国科学报》：但是对于公众来说，从科研论文中更希望看到结论而不是推测。

　　王秀杰：是的，这次疫情中媒体和公众对科研成果的跟踪很及时，这是好事情，证明大家更加注重科学了，希望依靠科研成果来解除疑惑和焦虑。

　　但是科学研究有其自身的规律和周期性。我们科研人员研究新冠病毒，就像攀登被云雾遮住的高山。在这个过程中，受数据资源等方面的局限，某些研究成果可能仅仅看到了山的一部分，因此需要更多科研人员不断接力、深入研究，这样才能一步步往前走，最终认清新冠病毒的全貌。如果在这一过程中对单篇论文进行过度解读，就容易一叶障目，得到片面的结论。

　　希望大家能多给研究人员一点时间，不要急于下结论。

　　《中国科学报》：要证明论文中对病毒来源和传播规律的推测，还需要做哪些工作？

　　陆剑：我们所用的样品在疾病发生和发展过程中研究了“点”，还没有连成线，且没有结合临床数据。希望和更多的科学家进一步合作，结合更多的基因组数据、临床信息及实验来更好的了解病毒，为科学防治贡献力量。

　　王秀杰：最重要的是扩大样本量。目前中国已有新冠病毒感染的确诊患者8万多人，境外有3万多人，但目前数据库中只有100多株新冠病毒的基因组数据。基于这样少的病毒序列发表的研究文章都只是阶段性的参考结果，不能得出明确结论。

　　另外，病毒基因组的代表性也是影响研究结果的重要因素。例如，某些机构测序能力强，提交的样本多，这些机构接触的患者所携带的病毒基因型在数据库中出现的频率就更高。但在感染高发区，可能由于忙于救治病患，提交的病毒全基因组序列反而少，从而导致数据库中出现的病毒基因型频率和患者实际携带的存在较大偏差。在样本量有限、患者病情和病毒传播轨迹缺失的情况下，分析病毒的演化历史还为时尚早。我想还需要耐心等待。

　　《中国科学报》：有可能过一阵大家就不关注这个问题了。

　　王秀杰：那是好事，大家回归正常生活，但是科研人员会持续关注，因为这是我们应该做的事情。