默沙东／卫材Keytruda+Lenvima组合注册II期研究展现强劲疗效

　　日本药企卫材（Easai）近日宣布，评估分子靶向疗法Lenvima（乐卫玛，通用名：lenvatinib，仑伐替尼）联合默沙东（Merck & Co）抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）治疗晚期子宫内膜癌II期研究（Study 111/KEYNOTE-146，NCT02501096）的阳性结果已在线发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）。文章标题为：Lenvatinib and pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer。

　　基于该研究数据，美国FDA在2019年9月中旬已加速批准Keytruda+Lenvima联合治疗方案，用于治疗既往接受系统治疗后病情进展、不适合根治性手术或放射治疗、不是微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。此外，在2019年9月，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）和加拿大卫生部（Health Canada）也已批准Keytruda+Lenvima联合治疗方案，治疗晚期子宫内膜癌患者。

　　值得一提的是，子宫内膜癌也是Keytruda与Lenvima组合在美国监管方面的第一项批准。目前，默沙东和卫材正在合作开发该组合用于多种类型癌症。此前，FDA已授予该组合三个突破性药物资格（BTD），分别为：（1）治疗晚期和/或转移性微卫星稳定性（MSS）/错配修复正常（pMMR）子宫内膜癌（EC）；（2）治疗晚期和/或转移性肾细胞癌（RCC）；（3）一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性肝细胞癌（HCC）。

　　KEYNOTE-146/Study 111是一项Ib/II期、开放标签、单臂试验，对108例转移性子宫内膜癌患者进行了治疗，这些患者先前接受过至少一种系统疗法后病情进展，中位随访时间为18.7个月。这些患者中，94例患者的肿瘤不是微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）、11例患者肿瘤为MSI-H或dMMR，3例患者肿瘤状态不明。研究中，患者每日口服一次Lenvima 20mg，每3周静脉输注一次Keytruda 200mg。主要终点是治疗第24周研究调查员根据实体瘤免疫相关疗效评价标准（irRECIST）评估的总缓解率（ORR），次要终点包括数据截止时的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、临床受益率（CBR）、安全性和耐受性（数据截止日期：2019年1月10日）。预先指定的探索性终点包括根据irRECIST和RECIST 1.1版进行的独立影像学审查（IIR），以及根据PD-L1状态评估的抗肿瘤活性。

　　结果显示：（1）在108例转移性子宫内膜癌患者（不论微卫星不稳定性[MSI]或错配修复[MMR]状态如何），Keytruda+Lenvima联合治疗在第24周的ORR为38.0%（n=41，95%CI:28.8-47.8%），在数据截止时的总体ORR为38.9%（n=41，95%CI:29.7%-48.7%）、完全缓解率（PR）为7.4%（n=8）、部分缓解率（CR）为31.5%（n=34）、中位DOR为21.2个月（范围：1.2+至35.6+个月）。（2）在94例非MSI-H或非dMMR肿瘤患者中，Keytruda+Lenvima联合治疗在第24周的ORR为36.2%（n=34；95%CI:26.5%-46.7%），在数据截止时的总体ORR为37.2%（n=35；95%CI:27.5%-47.8%）、完全缓解率为7.4%（n=7）、部分缓解率为29.8%（n=28）、中位DOR不可估计（范围：1.2+至33.8+个月）。（3）在11例MSI-H或dMMR肿瘤患者中，Keytruda+Lenvima联合治疗在第24周的ORR为63.6%（n=7；95%CI:30.8%-89.1%），在数据截止时的总体ORR为63.6%（n=7；95%CI:30.8%-89.1%）、完全缓解率为9.1%（n=1）、部分缓解率为54.5%（n=6）、中位DOR为21.2个月（范围：6.1+至35.6+个月）。

　　在预先指定的探索性分析中，肿瘤反应也根据RECIST 1.1版进行了独立影像学审查（IIR）：（1）在108例患者中，在数据截止时，Keytruda+Lenvima联合治疗的ORR为40.7%（n=44；95%CI:31.4%-50.6%）、完全缓解率为10.2%（n=11）、部分缓解率为30.6%（n=33）、中位DOR为14.8个月（范围：1.2+至35.6+个月）。中位PFS为7.5个月（95%CI:5.0-8.3）、中位OS为16.7个月（95%CI:15.0-NE）。（2）在94例非MSI-H或dMMR肿瘤患者中，在数据截止时，Keytruda+Lenvima联合治疗的ORR为38.3%（n=36；95%CI:28.5%-48.9%）、完全缓解率为10.6%（n=10）、部分缓解率为27.7%（n=26）、中位DOR不可估计（范围：1.2+至33.1+个月）、中位PFS为5.4个月（95%CI:4.4-7.6）、中位OS为16.4个月（95%CI:13.5-25.9）。（3）在11例MSI-H或dMMR肿瘤患者中，在数据截止时，Keytruda+Lenvima联合治疗的ORR为63.6%（n=7；95%CI:30.8%-89.1%）、完全缓解率为9.1%（n=1）、部分缓解率为54.5%（n=6）、中位DOR不可估计（范围：2.1+至35.6+个月）、中位PFS为18.9个月（95%CI:3.9-NE）、中位OS不可估计（95%CI:7.4-NE）。

　　安全性方面，在全部研究人群（n=108）中，有97.2%（n=105）接受Keytruda+Lenvima联合治疗的患者出现治疗相关的治疗出现的不良事件（TEAE），有69.4%（n=75）的患者出现3/4级治疗相关的TEAE。Keytruda+Lenvima联合治疗最常见的TEAE（≥3%）为高血压（32.4%）、疲劳（8.3%）、腹泻（6.5%）和蛋白尿（3.7%）。在全部研究人群（n=108）中，有57.4%（n=62）接受Keytruda+Lenvima联合治疗的患者出现免疫相关TEAE。最常见的免疫相关TEAE（任何级别，≥20%）为甲状腺功能减退（47.2%）。免疫相关TEAE（3-4级）发生在13%（n=14）患者中，最常见的免疫相关TEAE（≥3级）为严重皮肤反应（4.6%）。

　　Lenvima是由卫材内部发现和开发的一种靶向药物，该药是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，具有新颖的结合模式，除了抑制参与肿瘤血管生成、肿瘤进展及肿瘤免疫修饰的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK（包括血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα，KIT和RET）之外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3）和成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4）的激酶活性。

　　Keytruda是一种抗PD-1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。截止目前，在全球范围内，已有9款PD-(L)1肿瘤免疫疗法获批，其中Keytruda是该领域的领头羊。

　　Lenvima+Keytruda组合疗法是默沙东与卫材肿瘤学战略合作的一部分。2018年3月，双方签署了总额高达58亿美元的合作协议，开发Lenvima单药以及与Keytruda联合用药用于多种类型肿瘤的治疗。除了目前正在进行的评估Lenvima与Keytruda组合治疗包括肾细胞癌在内的几种不同类型肿瘤之外，双方还启动了LEAP临床项目，评估该组合用于6种类型癌症11个治疗适应症（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌）。LEAP临床项目还包括一个新的篮子研究，针对6种额外癌症类型（胆道癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌）。