趋化因子及其受体的功能介绍（四）

5 .5 趋化因子对组织细胞及肿瘤细胞的趋化作用

趋化因子除了对免疫细胞有定向趋化作用外，对其它能够表达相应趋化因子受体的组织细胞都具有趋化作用。如前面提到的ELR-CXC类趋化因子对内皮细胞的趋化作用。SDF-1对胚胎期神经细胞的趋化能力使之在中枢神经系统神经网络的发育中起重要作用。长期以来一直有报道，在肿瘤组织中有趋化因子和趋化因子受体的表达，包括肿瘤细胞和浸润细胞。但趋化因子对肿瘤的发生和发展的正向或负向作用是多方面的和不确切的。一些趋化因子通过激活免疫活性细胞毒性细胞或抑制肿瘤相关血管生成来抑制肿瘤的生长和发展。而另一些趋化因子则通过促肿瘤细胞增生、移行，促进蛋白水解酶的分泌和诱导血管生成来促进肿瘤的发展。在不同的研究中, 不同的趋化因子有不同的作用，或相同的趋化因子也有不同的作用, 表明在肿瘤的形成和发展中趋化因子网络的参与是复杂的。肿瘤的转移是一种非随机的、有组织器官选择性的高度组织化的过程，与淋巴细胞的定向迁移有相似之处。已有实验证实肿瘤细胞的转移受趋化因子的严格调控。与正常乳腺细胞和乳腺组织相比，在乳腺癌培养细胞、乳腺癌组织和乳腺癌转移瘤上有高表达CCR7和CXCR4。CCR7的配体SLC/ELC表达于HEV和周围淋巴组织中,CXCR4的配体SDF-1主要表达于淋巴结、肺、肝及骨髓, 而在小肠、肾、大脑和骨骼肌中痕迹量表达。乳腺癌转移特征正是向周围淋巴结、骨髓、肺及肝脏转移, 极少至肾脏。在体外实验中，相应趋化因子对乳腺癌细胞有趋化作用和诱导浸润作用;体内实验表明, 抗CXCR4的单抗能够阻止乳腺癌细胞转移至淋巴结和肺组织。同样，在黑色素瘤的组织特异性转移与肿瘤细胞上表达的趋化因子受体CXCR4、CCR7 和CCR10 有关。因此趋化因子及其受体在决定肿瘤转移目地组织中有重要作用。

6. 结语

趋化因子及其受体的上述生物学功能的研究和揭示使之成为当今最有前途的治疗炎症性疾病的靶点。趋化因子及其受体相互作用的多渠道方式可能意味着细胞在移行的每一步骤都依赖于单个的趋化因子或趋化因子受体, 阻断这一受体可导致该移行细胞移行方向的改变, 所以在许多趋化因子受体拮抗剂的实验研究中可以看到, 往往单个趋化因子的阻断就能明显地抑制炎症反应。不同的淋巴细胞在趋化因子的作用下选择性地移行到特定的部位，提示阻断趋化因子受体策略较目前所使用的免疫抑制剂更具选择性和安全性。目前已在制备各种趋化因子受体拮抗剂, 有单克降抗体、趋化因子变异体和小分子有机化合物。在未来的几年中很有可能就会从中筛选到治疗免疫相关疾病的有效药物。

相关通路指标：

Chemokine Ligands:

α Chemokine (CXC Motif): CXCL1  (IL8RA), CXCL10 (INP10), CXCL11 (I-TAC/IP-9), CXCL12 (SDF1), CXCL13,  CXCL14, CXCL16, CXCL2 (IL8RB), CXCL3, CXCL5 (ENA-78/LIX), CXCL6 (GCP2),  CXCL9 (MIG).

β Chemokine (CC Motif): CCL1  (I309), CCL11 (Eotaxin), CCL13 (MCP-4), CCL14, CCL15 (MIP-1D), CCL16  (HCC4), CCL17 (TARC), CCL18 (PARC), CCL19, CCL2 (MCP-1), CCL20 (MIP-3A),  CCL21 (MIP-2), CCL22 (MDC), CCL23 (MPIF-1), CCL24 (Eotaxin 2), CCL25  (TECK), CCL26 (Eotaxin 3), CCL27, CCL28, CCL3 (MIP-1A), CCL4 (MIP-1B),  CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2).

γ Chemokine (C Motif): XCL1, XCL2.

δ Chemokine (CX3C Motif): CX3CL1.

Chemokine Receptors:

α Chemokine (CXC Motif): CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6.

β Chemokine (CC Motif): CCR1, CCR10, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9.

γ Chemokine (C Motif): XCR1.

δ Chemokine (CX3C Motif): CX3CR1.

Atypical: ACKR2, ACKR4, CCRL2, ACKR3, DARC.

Cytokines Involved in Chemotaxis: C5, CKLF, CMTM1 (CKLFSF1), CMTM2 (CKLFSF2), CMTM3, CMTM4, IL16, IL1B, IL4, IL8, PF4V1, PPBP, TNF.

Cytokine Receptors Involved in Chemotaxis: C5AR1 (GPR77), CMKLR1, FPR1, GPR17.

Other Genes Involved in Chemotaxis: HIF1A, SLIT2, TLR2, TLR4, TYMP.

通路研究工具：