浅析|单臂双臂三臂临床试验

　　临床试验是以病人为研究对象的实验研究,临床试验是肿瘤流行病学研究中的常用方法,常用于评价抗肿瘤治疗方案,为肿瘤治疗和预防提供科学依据。在进行临床试验设计时一般需要设立对照,正常情况下采用标准疗法做对照,即以常规或现行的最好疗法作对照。在ICH E10文件中临床对照的选择提供了五种类型:安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照,前四种对照方式要求试验组和对照组来自相同的受试者总体,而“外部对照”组和试验组不来自同一受试者总体。单臂试验就是单组临床试验,指的是仅有一个组的研究,没有为试验组设计相对应的对照,它使用的是“外部对照”,是采用他人或过去的研究结果,与试验组进行对照比较。例如:在抗肿瘤领域中,进行药物研发的早期阶段Ib/IIa期,可将接受受试药物的一组患者与该研究以外的一组患者的结果进行比较。单臂研究可以是多中心的临床试验。与之对应的还有双臂和多臂临床试验。一般情况下,两组包括病例组和对照组(或者治疗组/安慰剂组)。但是随机对照临床试验的分组可以多于两组(多臂临床试验)。例如,将治疗组、无效对照组/安慰剂组与另一种现存有效的治疗进行比较的项三臂临床试验。

　　试验的设计类型——单臂、双臂、三臂

　　在试验过程中，依据试验对照组的设置情况，可以将试验的设计类型简要分为单臂、双臂、三臂试验。

　　定义：

　　单臂临床试验(Single-arm Clinical Trial)：即单组临床试验，顾名思义，就是仅有一个组的研究，没有为试验组设计相对应的对照组,或者对照试验为其本身。

　　常用于新药研发的Ⅱa期。肿瘤新药II期临床试验中，往往要对多个瘤种、多种剂量或用法进行探讨，目的是淘汰无效剂量、筛选敏感瘤种，以便进一步深入研究。单臂试验又分为单臂单阶段和单臂多阶段，最简单的试验设计即为单臂单阶段试验，其在计划的样本数量的病人都接受治疗后，根据治疗效果最后得出试验结论。单臂单阶段试验设计的缺陷是：如果在达到最后样本量之前，发现治疗无效，也不能终止试验，造成资源浪费和伦理学困境。

　　双臂临床试验(Double-arm Clinical Trial)：即为两组试验，病例组和对照组（或者叫治疗组/安慰剂组）。

　　三臂临床试验(Three-arm Clinical Trial)：是指临床试验有一个实验组、一个阳性对照组、一个安慰剂对照组。这里的阳性对照是一个专业表述，即一种干预方法，比如一种药物、疗法或医疗器械。这种干预方法的有效性以前已经是明确的，可以理解为上文所述的“目前已有的标准治疗方法或药物”。这种对照可以进一步说明新疗法的有效性。

　　单臂临床试验的适用情况

　　一、探索性试验

　　空格抗肿瘤药物临床试验技术指导原则指出：由于Ⅱ期临床试验是探索性研究，而非确证性研究，而且恶性肿瘤几乎不可能自行消退，可以认为肿瘤的缩小几乎完全是药物的作用。因此Ⅱ期可不采用随机对照设计。但在有常规标准有效治疗方法时，推荐采用随机对照设计，将常规标准有效治疗方法作为对照，目的是尽量在临床试验的早期阶段就能检验出药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势。

　　二、考察安全性的Ⅳ期临床试验

　　空格当Ⅳ期临床试验目的为考察广泛使用条件下药物的安全性，已经可能导致少见的不良事件(或不良反应)时，可以采用单组试验。

　　三、 一些特殊目的或特殊情况下的单组试验

　　空格经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准，并参考国内外的文献资料，采用外部对照的单组设计的优效性临床试验。需要注意的是，此时的试验组采用联合用药的方式，即在标准药的基础上添加新药，是SFDA默许的。

　　单臂临床试验的样本量估计

　　空格当然，单臂临床试验有自己的样本量估计方法，根据上述三种不同的适用情况，有不同的选择，后两者可以按照等效性、优效性、非劣效性的单组设计来估计样本量，而探索性试验的最常用的的是Simon二阶段研究设计(也叫作最优化两阶段设计Optimal Two-stage Designs)。这个设计方法顾名思义，研究中分为两个阶段，研究者可以通过两个阶段进行小样本的研究，如果取得预期的疗效，再进行深入的研究，反之，则放弃研究，以最大程度地节约经费。

　　评价双臂随机对照临床试验

　　应该指出，从未进行过完美的随机对照临床试验 (randomized controlled trial, RCT)。任何 RCT 都可能因为某些方法学问题而受到非议。对研究进行严格评价的关键问题在于：这类评价虽可被看作一次学术实践，但真正的目的是评估我们能够对研究结果施加多大的权重，以及我们能够在多大程度上将试验结果推广到日常实践以指导临床治疗。在严格评价研究数据时，应总是谨记这些务实的问题。

　　目前已有大量可用的评价核查清单，但没有一个是完美的。个别问题的产生可能只与某一项研究有关。此外，某些疾病状态可能会引起影响该领域研究的方法学问题，并且这些问题仅针对该疾病状态。因此，任何评价核查清单都不可能面面俱到，只能将其视为一个广泛的框架进行应用。然而，在最一般的层面上，评估 RCT 的质量时会出现三种可能的情况：

　　方法学合理

　　方法学不理想

　　方法学不合理/存在致命缺陷

　　首先评估的问题是一项研究是否达到了明确的最低质量标准（即，在最低可接受的样本量、盲法质量[如果可以进行盲法] 和随访时长等方面）。

　　以下框架形成了评估随机对照临床试验的初始备忘录，但其他问题也会产生，这取决于具体研究。