蛋白结构解开多重耐受性之谜

　　一种关键的细菌蛋白结构解开了一个关于细菌如何以智取胜抗生素的生物化学之谜。

　　在这篇 9月20号发表于Cell Reports杂志上的论文中，来自美国杜克大学医学院等处的研究人员公布了一系列实验结果，探索多重药物耐受性的奥秘，所谓多重耐受性，是指一种令细菌处于休眠状态，不受抗生素影响的现象，处于休眠的细菌之后又能复苏，感染宿主。耐受性是目前几种常见传染性疾病的根源之一，如大肠杆菌，绿脓杆菌和结核分枝杆菌引起的疾病。

　　“此类细菌中一百万个里会有一个出现细菌出现休眠状态，其原因目前我们还不完全理解，”文章资深作者，杜克大学生物化学系主任Richard G. Brennan教授表示，“当细菌处于休眠状态，药物远远无法根除感染。”

　　多重耐受性最开始是由一种称为HipA的蛋白激酶分子引发的，这种蛋白激酶能诱导一些细菌细胞进入休眠，最终，这些所谓的“持续性”细胞(细菌群体中百万个存在一个)将会复苏，开始成长，并重新开始感染周期。

　　“它们非常聪明，这也是为什么会有这么多顽固性感染存在的根本原因之一，”杜克大学生物化学系教授，文章第一作者Maria A. Schumacher。

　　通过分析HipA介导系统中的结构和生化成分，研究组深入探索了这种蛋白是如何工作的。这一研究组中领衔结构生物学家Schumacher利用X射线晶体学，获得了原子水平HipA的三维结构。这种结构对于了解这种简单的修饰如何影响HipA活性至关重要。

　　Schumacher 说：“这种蛋白会进行磷酸化修饰，从而影响调控休眠的其它分子活性”，“然而，HipAA过多的磷酸化修饰对于细胞来说，也是一件很糟糕的事情，因此 HipA会通过一个不寻常的自我修改，自动关闭，这种修饰会导致修饰位点完全失序，实际上这种蛋白的正常内部结构会向外伸出。据我们所知，这种蛋白类型之前从未在其它蛋白结构中看到过，而且它执行功能采用的独特机制，之前也闻所未闻。从结构生物学的角度来看，这是一个非常令人兴奋的发现。”

　　多重药物耐受性与著名的多重耐药性并不一样。前者是指当药物反复使用的时候，会产生对药物的耐受性，而后者是指细菌对抗生素等药物产生的抵抗性。

　　Brennan解释道，“对于多重耐药性，细菌会通过一些机制进化，成为了能抵抗更高水平和浓度的抗生素的菌株，”，“而对于多重药物耐受性，药物不能起作用，因为细菌进入了休眠。这些持续性细胞简单逃逸过了大多数药物，直到安全后，它们才会重新重新出现，重新感染，没有出现突变。”

　　研究人员下一步将会继续分析它们的结构和生化特征，更好地了解HipA蛋白在细胞内的多个靶标，以及这种持续性如何在在整个细胞中放大，这可能是由多种蛋白完成，而不仅仅是HipA。从而最终获得具有高度针对性的药物治疗方法。

　　Brennan说，“我们将能抑制这种蛋白，至少在三种此类细菌中关闭多重药物耐受性。”

　　对于Schumacher 和Brennan来说，这项研究是一个很好的例子，解释了为什么基础科学研究对于促进临床治疗和研发新型治疗方法十分重要，“这是一项完美的研究，指出我们进行的非常基本性的研究能对我们思考疾病和治疗方法产生重要影响。”