Nature：诺奖得主时隔25年再联手

　　罗伯特•莱夫科维茨(Robert Lefkowitz)和布莱恩•科比尔卡(Brian Kobilka)本身都是医生，是细胞信号传导将他们吸引到基础生物学的研究中来，而医学界也因此获益匪浅。G蛋白偶联受体GPCR是细胞通讯的核心蛋白，罗伯特•莱夫科维茨和布莱恩•科比尔卡在GPCR研究领域所取得的成果已经促成了许多药物的研发，开辟了药物筛选的新途径，有望帮助人们获得更具选择性的新药。上周，这两位研究者当之无愧的获得了本年度的诺贝尔化学奖。

　　G蛋白偶联受体位于细胞膜中，负责将激素和神经递质等外部信号传入细胞，触发一系列生化反应。这类膜蛋白组成了约800个结构密切相关的受体大家族，现有药物中至少有30%都是靶标这类膜蛋白的。

　　上个世纪最伟大的医学发明之一β受体阻滞剂，就是与GPCR结合通过阻断其对肾上腺素的应答来使心脏平复的药物，尽管发明首个成功β受体阻滞剂(普萘洛尔propranolol)的英国药理学家James Black在当时还并不了解这些细节。

　　上世纪六十年代末，莱夫科维茨针对β2肾上腺素能受体β2AR展开了他的GPCR研究。他的研究团队于上世纪八十年代纯化出了足够的蛋白，并进行了克隆和测序，那时科比尔卡也是团队中的一员。莱夫科维茨发现β2AR与眼睛的光受体视紫红质rhodopsin非常相似，暗示着二者可能属于同一个家族。

　　随着人们发现了越来越多的GPCR家族成员，这些蛋白很快被用于药物研发。化学家们研发药物的方法也发生了转变，他们不再一一检验化合物对动物组织的化学作用，而是依据与GPCR的亲和力在试管中筛选成千上万的化合物。以这种方式开发的药物包括，2007年美国FDA批准的辉瑞公司抗逆转录病毒药物 maraviroc，它的作用是阻止HIV结合到细胞上。

　　在离开莱夫科维茨的团队后，科比尔卡用了二十年时间来探索GPCR的晶体结构。他的研究团队终于在2007年获得了β2AR的结构。自那以后，科学家们又陆续获得了13种GPCR的结构。去年，科比尔卡的团队取得了令人瞩目的新成果，他们获得了β2AR的活性结构，该结构的一端连着类肾上腺素的化合物，另一端则连着细胞内部的G蛋白。

　　这些结构上的突破为药物研发工作者提供了极大的帮助，使他们能够开发出更有靶向性的化合物。许多药物都会对多种紧密相关的受体产生影响，例如精神分裂症药物 olanzapine (Zyprexa)能对十多个GPCR产生影响。其中只有少数影响是有治疗意义的，其他影响都是多余的甚至还会导致发胖等副作用。随着可用的GPCR晶体结构越来越多，制药公司能够开发出更有选择性的药物。例如Heptares公司就开发了一种治疗阿尔茨海默症的新药，这种药物会作用于大脑中的一种乙酰胆碱受体，但不会影响到心脏和肠道中与该受体密切相关的其他受体。

　　莱夫科维茨还指出，GPCR并不总是与细胞内部的G蛋白绑在一起，它也能够与β-arrestins蛋白结合。他认为这种相互作用是一些药物产生副作用的原因。目前他正与科比尔卡合作进行研究，尝试获得与β-arrestin结合时的GPCR晶体结构，这将成为他们二人25年来首次共同署名的文章。不过谁都不能保证这些复杂蛋白的研究一定会成功，就像科比尔卡在上周记者招待会上说的那样，他的坚持是基于一种“盲目的乐观：你只要一直想着‘问题总会解决的’就行了。”