穿越血脑屏障，创新RNAi疗法成功缩小恶性脑瘤

　　胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常见的原发性颅内肿瘤之一，在美国，每年有约1.2万胶质母细胞瘤新发病例。目前胶质母细胞瘤的治疗存在诸多困难，国际上对新诊断的胶质母细胞瘤患者的标准一线治疗是手术及术后联合放射治疗及替莫唑胺，但治疗方案和治疗效果有限。目前，胶质母细胞瘤的发病机制还不清楚，很大程度上是因为对肿瘤细胞如何与免疫系统以及体内其他细胞和组织相互作用缺乏了解。此外，血脑屏障的存在会限制许多蛋白药物或小分子药物进入大脑的效率。

　　近日，来自美国西北大学（Northwestern University）的研究人员设计了一种新型球形核酸（spherical nucleic acid ，SNA）“药物”，能够杀死胶质母细胞瘤患者的肿瘤细胞。在早期临床试验中，该药物能够越过血脑屏障，并触发脑肿瘤细胞死亡，展示出成为治疗神经系统疾病新型药物的潜力。相关实验结果近日发表于Science Translational Medicine期刊上。

　　该药物在最新研究中被命名为NU-0129，该药物的核心是一个金纳米颗粒（gold nanoparticle），靶向Bcl2L12的小干扰RNA以共价结合的方式与核心相连。基于此，西北大学Alexander Stegh博士和国际纳米技术研究所（International Institute for Nanotechnology）Chad Mirkin教授共同开发了SNA技术平台。总部位于芝加哥的生物技术公司Exicure正在利用SNA平台开发多种创新疗法。

　　此前的研究表明，Bcl2L12基因是胶质母细胞瘤治疗的潜在靶点之一，参与调节细胞程序性凋亡和肿瘤细胞生长；与正常脑细胞相比，Bcl2L12在脑肿瘤细胞中的表达显著增加。此外，在此前的实验中，靶向Bcl2L12的SNA可以在患胶质母细胞瘤的小鼠模型中穿越血脑屏障、降低肿瘤负荷、减缓疾病进展。

　　本次研究中，科研人员首先在食蟹猴中进行了毒理学研究，得出安全用药水平。紧接着，在复发性胶质母细胞瘤患者中，科研人员同样分析了SNA通过静脉全身给药的安全性、药代动力学和生物分布等指标。最终，在患者接受静脉注射药物治疗后，对其肿瘤进行切除，用于分析药物如何穿过血脑屏障以及对肿瘤细胞的影响。

　　通过追踪SNA药物的金核心（gold nanoparticle core），研究人员发现NU-0129可以积聚在肿瘤相关的血管上皮细胞中，并被肿瘤细胞以及相关的巨噬细胞吸收。治疗后，在肿瘤组织中Bcl2L12的表达显著降低。此外，研究人员还发现caspase-3的激活和p53蛋白的表达显著增加。Caspase-3和p53是细胞程序性凋亡的关键调节剂，这两种蛋白的异常表达通常是癌症发生的标志。总的来说，这是首个可以全身给药的SNA药物，显示出成为治疗胶质母细胞瘤创新疗法的潜力。

　　Exicure公司正在基于其SNA平台开发多种靶向遗传性疾病和癌症的在研产品。这其中，Cavrotolimod（AST-008）是一种Toll样受体9（TLR-9）激动剂，旨在激活先天免疫系统并诱导有效的抗癌免疫应答，在与检查点抑制剂联合可能有更好的效果。目前，cavrotolimod在1b/2期临床试验中接受检验，评估cavrotolimod单药或与抗PD-1抗体pembrolizumab联用在治疗 Merkel细胞癌或皮肤鳞状细胞癌患者时的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。

　　虽然免疫疗法在治疗胶质母细胞瘤方面仍具有很多挑战，但多项研究正在试图改变这一状况。去年10月发表于Science Translational Medicine上的一篇论文中，瑞士苏黎世大学医院（University Hospital Zurich）的研究人员将靶向胶质母细胞瘤的抗体与细胞因子相结合，产生的融合蛋白可以在静脉内递送并积聚在肿瘤内，在小鼠模型和人类患者的研究中均显示出较高的抗肿瘤活性。此外，Ziopharm公司一直在测试IL-12和PD-1抑制剂治疗胶质母细胞瘤的效果。在一项小型临床试验中，患者被给予包括类固醇药物在内的联合用药方案，取得积极的结果，患者的中位生存期达到16.2 个月。我们也希望，能有更多创新疗法尽早问世，造福广大患者。