靶向药物成黑色素瘤治疗新趋势

　　黑色素瘤，是肿瘤的一种，主要分布于皮肤表面，也是皮肤癌的前期症状，死亡率高。目前，黑色素瘤在全球的发病呈逐年上升趋势，每年有十余万新诊断病例，虽然早期治疗效果较好，但是，极易出现复发和转移，一旦患者出现远处转移，进展迅速，预后效果极差。长期以来，进展期黑色素瘤一直是医学领域无法攻克的堡垒，传统的化疗或放疗几乎无能为力。但最近几年来，黑色素瘤的基础研究及临床研究突飞猛进，尤其是2011年以来，美国食品与药品监督管理局(FDA)相继批准了两项用于晚期黑色素瘤的治疗新药，还有一些临床研究发现的其他治疗手段与药物，其有效率与生存期都较以前有了显著的改善，治疗手段与理念都在向新的方向发展。日前，由北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科主办，中国临床肿瘤学会(CSCO)协办的2012年北京国际黑色素瘤会议，邀请了国外15位享誉盛名的专家前来进行学术报告和研讨。

　　国内C-Kit突变黑色素瘤靶向治疗获得突破

　　国内的黑色素瘤研究在最近几年取得了很大的进展，主要表现在对C-Kit突变黑色素瘤的个体化靶向治疗研究，这是国际上同类研究中最大宗的研究，明确了该靶向治疗的价值和意义。由国内多家中心合作，开展了达卡巴嗪联合血管内皮抑素治疗晚期黑色素瘤的多中心随机双盲研究。

　　北京大学肿瘤医院副院长、肾癌黑色素瘤内科主任郭军教授介绍说，我国的黑色素瘤基础和临床研究起步都比较晚，还存在许多问题，如基础研究开展不足，发病机制认识不够，临床治疗不规范，包括病理的诊断信息单一、辅助治疗及晚期患者治疗方式混乱等，这些都是需要不断改进和推动的。在临床上，由于某些原因一些国际临床试验不能在中国开展，使得我们很难及时参与国际多中心大规模临床试验，失去了一些发展机会。

　　“在黑色素瘤类型中，亚洲的黑色素瘤最常见的亚型为肢端和黏膜黑色素瘤，因而，我们有可能对这两个领域进行深入的研究。根据国内学者的研究报告，这两种类型的黑色素瘤中C-Kit基因变异率明显高于其他亚型，约19%。而高加索人的表浅扩散型黑色素瘤C-Kit变异率只有1.5%，这就为我们提供了研究的方向。”郭军说。

　　靶向药物与免疫联合治疗成研究重点

　　在国际上，恶性黑色素肿瘤治疗近年来取得了不少进展，尤其一些基因突变的患者，以个性化靶向治疗可能获得过去难以想象的治疗效果。但也面临一些问题，如个体化靶向治疗，从最初非常有效到最后不可避免的出现耐药;还有无基因突变的患者，应该如何选择治疗，另外，有一些特殊部位的黑色素瘤专业治疗，黑色素瘤转移及肝转移的治疗等等，都是黑色素瘤诊疗中突出的难题。

　　如何解决这些问题，需要新药研究及新的治疗模式出现。如采用靶向药物联合，或靶向治疗与免疫联合等，是否能够克服耐药，进一步提高疗效，延长患者总生存率均需要进一步的研究。

　　目前，BRAF抑制剂已成为黑色素瘤靶向治疗的基石。悉尼大学医学院的Richard Kefford教授介绍说，在大部分皮肤黑色素瘤中都存在着MAP激酶通路的激活，而BRAF基因突变则存在于50%―60%的转移性肿瘤中。在澳大利亚，约80%的患者存在V600E突变，而15%―20%的患者为V600K突变，后者在北欧相对较少。

　　他的研究成果显示，作为BRAF突变抑制剂，vemurafenib和dabrafenib对大部分BARF突变的转移性黑色素瘤患者都有疗效。在给予BARF抑制剂的几天之内，肿瘤的糖代谢就受到抑制，而患者的整体状况及症状控制则迅速改善，有效率可达50%―60%，患者中位无进展生存期可达 6―7个月。同样，MEK抑制剂治疗黑色素瘤也有疗效，早期证据显示其在BRAF突变的肿瘤中活性较高。对于未使用过MAPK抑制剂的BARF突变患者，tram(GSK1120212)可获得22%―25%的有效率。

　　郭军指出，BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合应用于BRAFV600E突变型晚期黑色素瘤的开放标签III期临床结果已经于今年9月29日在线发表于《新英格兰医学杂志》，证实了BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合，较单药的BRAF使用疗效要好，可用延长患者的无进展生存时间。他说：“下一步，有关靶向治疗与免疫治疗的联合应用，初步的试验数据显示两者联合后疗效更佳，结果值得期待。”