美国补打第三针半量强化对Delta突变株中和滴度提高42倍

　　2021年8月5日，美国在COVID-19应对举措上做出重大调整：计划向高危人群补打新冠疫苗。

　　白宫首席科学家、也是美国顶级传染病专家福奇博士表示：

　　“if there’s going to be a third booster, which might likely happen, would be among first the vulnerable”

　　（易感人群将成为第一批需要第三针强化免疫的群体，这很可能发生。）

　　这是一个非常重要的转变，因为在7月8日辉瑞声称mRNA疫苗到6个月后需要补打第三针的时候，美国FDA和CDC立即发表声明：不需要。

　　辉瑞：需要第三针强化；FDA+CDC：不需要！

　　对于这一巨大的转变，美国主要媒体做了广泛的报道。福奇博士如此解释：

　　“It’s a dynamic situation. You’ve got to look at the data.”

　　（这是一个动态的状况。你得看数据。）

　　这个动态的变化，显然是辉瑞疫苗的保护力持续降低，及Delta突变株的肆虐。

　　而使得福奇博士下定最后决心的，是今天美国的另外一个mRNA公司Moderna公司也公布了其疫苗补种的研究结果。

　　2021年8月5日，美国Moderna公司发布第二季度财报。

　　除了我们迫不及待想知道的mRNA疫苗对于预防新冠突变株感染的保护力改变，Moderna公司更是展示了mRNA疫苗星辰大海般的征途。

　　最惹人注目的是接种第三剂mRNA-1273（50ug，一半剂量）后血清中和活性数据。

　　结果显示，接种第三剂（半量）后，中和抗体对野生型从198上升到了4,588，对Delta从30上升到了1,268。

　　需要注意的是，这组数据其实显示了两个细节：

　　1），Moderna的mRNA疫苗第二剂接种6个月后，中和抗体显著降低，对野生型的中和滴度由接种1个月时的1210降低到了198；对于Delta突变株的中和滴度仅为30!

　　2），补打第三针后针对Delta突变株的中和滴度也仅到了刚完全接种后针对原始毒株的中和滴度水平。

　　由此，Moderna给出的解释为：

　　A，完全接种6个月时，中和抗体显著降低；

　　B，补打第三针后，中和抗体显著增高；

　　C，老年人的中和抗体水平也在这个水平；

　　D，副作用与之前一致。

　　Moderna还汇报了真实世界的研究，显示预防感染COVID-19的保护力为93.2%，预防重症的保护力为98.2%，预防感染COVID-19病死的保护力为100%。

　　在进一步的数据中，显示随着接种时间延长，Moderna疫苗预防感染COVID-19的保护力下降并不明显。

　　但这组数值显然没有针对Delta突变株的数据。

　　其次是Moderna疫苗的销售迅猛增长。

　　在第二季度，Moderna疫苗销售收入达到了42亿美元（对比辉瑞：78亿美元），其中21亿（50%）为美国之外的销售。这一销售额也是一季度的2.5倍。

　　Moderna在2021年全年的销售合同已达200亿美元，2022年还有120亿美元的销售合同；为此，Moderna在2021年将生成8-10亿剂mRNA疫苗。

　　第三，Moderna雄心勃勃的mRNA疫苗策略。

　　与辉瑞公司一样，Moderna在COVID-19的mRNA疫苗研发的成功，不仅仅带来了巨额的销售收入，更在技术提升的同时，使得Moderna可以开展更多新的研发项目。

　　在COVID-19预防中的率先突破，且遥遥领先于其他疫苗的优势，使得科学家不仅首次确认了mRNA疫苗的临床效果，更展开了mRNA疫苗星辰大海般的应用前景。

　　Moderna公布的mRNA疫苗研发策略显示其可能临床应用前景：癌症、心血管病、自身免疫性疾病和罕见病。

　　而Moderna的研发管线则显示了其进展程度。针对COVID-19已经成功上市，针对其他病毒的预防已经处于3期临床，对于癌症疫苗则已有项目进入到2期临床。

　　但其他项目，大都还是处于1期或者临床前期。

　　编者按：

　　回到福奇博士对于补打第三针疫苗态度的改变，只能说“形势比人强”。

　　在Delta突变株的攻击下，老年人等高危人群面临着更危险的境地。而英国和德国已经规划好了9月份开始给高危人群接种第三针。

　　结合Moderna的季报，可以看到：

　　1，针对COVID-19，第三针补种新冠疫苗是必要的；

　　在针对辉瑞季报的解读中，我们就提出了“美国补打疫苗，也是必须的”。

　　2，Moderna的mRNA疫苗在COVID-19疫苗中遥遥领先

　　加上尚在等待批准的Novavax蛋白疫苗，辉瑞的mRNA疫苗Moderna的mRNA疫苗，都采用了合理设计构象表位的疫苗抗原+脂质体纳米颗粒保护稳定表达的抗原这两个核心技术，也是其能够诱导出4倍于康复者血清中中和抗体、和提供超高保护力的原因。

　　第一集团的试验结果都已报出，新冠疫苗成功与失败的背后，令人唏嘘

　　因为突变株的不断出现，其他疫苗大都难以提供有效的预防感染保护，但是在预防病重和病死方面仍足够。在这种情况下，针对辉瑞和Moderna两个公司mRNA疫苗的需求大增。

　　3，mRNA疫苗的远期临床应用，值得期待

　　美国科研人员正在利用抗击COVID-19冠状病毒的mRNA疫苗技术，研发抵御包括流感、艾滋病在内的其他疾病的疫苗。

　　除了辉瑞/BioNTech和Moderna公司，正在研发新型mRNA疫苗和治疗手段的其他美国公司还有4个：

　　1），Gritstone Oncology生物技术公司，正在和吉利德科学公司（Gilead Sciences）联手研发艾滋病病毒疫苗。

　　2），Kernel Biologics生物公司，正在研发mRNA癌症疫苗。

　　3），Translate Bio公司，正在试验一种治疗囊性纤维症的方法。（刚刚被赛诺菲公司以32亿美元收购）。所以以后就是赛诺菲公司。

　　5），Arcturus Therapeutics公司，正在研发预防流感和COVID-19的mRNA疫苗，以及治疗囊性纤维症和肝病的方法。

　　而德国的2个mRNA也同样努力。

　　1），BioNTech公司正是辉瑞公司的合作伙伴，辉瑞所有这些雄心勃勃的计划都是基于与BioNTech的合作。

　　2），CureVac公司。就是2020年早期被美国前总统Trump看上并要购买、后被欧盟阻拦的公司。CureVac公司被钢铁侠Elon Musk看上，要做到能够随心所欲打印临床所需蛋白，这个听起来甚为令人震惊，但想想是Elon的项目，我就信了。

　　需要说明的是，CureVac的COVID-19 mRNA疫苗研发惨败。这个在我们的预料之中，因为CureVac一期临床试验中诱导出的中和抗体与康复者血清差不多，所以对于Delta突变株自然也就力不从心。

　　我们曾经分析了CureVac疫苗失败的原因，CureVac使用了无修饰mRNA载体，而我们常讲辉瑞和Moderna延长了3’ Poly(A)并用m1Ψ修饰了mRNA；这些修饰不仅决定了mRNA载体的稳定性，而且决定其DC嗜性和诱导的信号通路。如果mRNA载体本身激活了强烈的TLR/RIG-I信号，它的作用就不是载体而是佐剂了，这样大量载体可能在表达之前被细胞清除。

　　CureVac的mRNA疫苗保护力过低析因

　　但对于其他疾病疫苗的研发，所有mRNA疫苗公司几乎处于同样的起跑线上，且研发的项目几乎没有冲突。COVID-19验证了mRNA疫苗可行且副作用少，这意味着，可能几年后，就会看到mRNA疫苗公司百花齐放的情形。