HBV感染是我国原发性肝癌最主要的致病因素。作为这种慢性感染性肝炎导致的肿瘤,HBV相关肝癌具有与其他类型截然不同的发病机制和治疗特点,例如肝癌晚期一线药物索拉非尼在HBV单阳性肝癌中疗效不显著。此外,HBV感染还与肝癌门静脉癌栓等血管转移密切相关。打破HBV相关肝癌的免疫耐受,寻求靶向T细胞免疫治疗新靶点有重要的科研意义及临床应用价值。
近期,中国科学院生物物理研究所杨鹏远课题组、解放军总医院第五医学中心等合作,在Journal of Hepatology发表研究论文Intratumoral stem-like CCR4+ regulatory T cells orchestrate the immunosuppressive microenvironment in HCC associated with hepatitis B,阐述瘤内CCR4介导调节性T细胞(Treg)促进HBV相关肝癌免疫逃逸新机制,揭示CCR4+ Treg亚群的干细胞样表观遗传调控特征,为HBV相关肝癌的防治提供了新的理论基础和干预策略。
生物物理所多年来持续关注HBV相关肝癌中负向免疫调节功能Treg细胞的聚集机制。前期研究发现,HBV通过活化TGF-β信号促进趋化因子CCL22表达,诱发Treg细胞迁移至肿瘤组织区域,介导免疫逃逸。在索拉非尼治疗的HBV相关肝癌中激活TNFα/RIP1/NF-κB信号通路显著上调CCL22,招募Treg细胞促进索拉非尼耐药;拮抗CCL22信号通路可打破索拉非尼耐药,有助于解决HBV相关肝癌治疗中一线药物耐药的难题。HBV感染通过HBx促进ERK信号下游趋化因子CXCL8(IL-8)表达,通过其受体CXCR1在肝血窦内皮中特异激活肝内TGF-β信号,促进肝内Treg浸润和血管转移。
近期研究在HBV相关肝癌临床标本及小鼠原位肝癌荷瘤模型等检测到癌组织特异性浸润的Treg细胞高表达趋化因子CCL22受体CCR4,并与HBV滴度及预后显著相关。利用可接近染色质测序(ATAC-seq)及多数据库平台分析发现,这群肿瘤浸润的CCR4+ Treg细胞在TCF7和PD-1染色质区域更加开放,显著上调TCF7转录因子活性,表现出干细胞样表观遗传调控特征。功能研究发现,相较CCR4 -Treg,CCR4+ Treg免疫抑制功能更强,通过分泌高水平IL-10、IL-35等抑制杀伤性T细胞功能,促进肿瘤免疫逃逸。利用拮抗剂及自主研发合成的N端融合蛋白靶向CCR4治疗可以显著抑制肿瘤生长,与索拉非尼、PD-1抑制剂等联用可打破药物耐药性,增强免疫治疗效果。值得关注的是,这种靶向CCR4+ Treg能显著抑制瘤内的免疫耐受,但不影响机体正常免疫组织中Treg细胞稳态的维持,避免免疫过度活化等副作用的发生。因此,CCR4可作为一种特异靶向HBV相关肝癌免疫逃逸和肝癌血管转移的药物治疗靶点。
研究得到国家自然科学基金委、中科院和重庆国际免疫研究院的支持。
CCR4介导Treg促进HBV相关肝癌免疫逃逸新机制模式图
哈佛大学医学院张学宏教授等人在《美国医学会杂志》(JAMA)上发表了题为:Sugar-SweetenedandArtificiallySweetenedBeveragesandRiskofLiverC......
近日,重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室黄爱龙/唐霓团队在代谢领域权威期刊CellMetabolism上在线发表了题为Highdietaryfructosepromoteshepatoc......
中国是肝癌大国,肝癌的发病率和死亡率很高,及早识别高危人群并对肝癌做出早期诊断是提高患者总体生存率的关键。海军军医大学第三附属医院(上海东方肝胆外科医院)沈锋教授研发创建了肝癌诊断模型(ASAP),用......
肝癌,对于中国人来说是一个沉重的负担。据世卫组织去年发布的全球癌症统计报告(GLOBOCAN),中国每年新发肝癌超过41万例,因肝癌死亡超过39万例,分别占全球的45%和47%[1]。更触目惊心的是,......
肝癌的发病率和死亡率在癌症中位居前列,全世界每年新增病例超过90万,死亡病例超80万。在所有肝癌病例中,肝细胞癌(HCC)占比约90%,对肝细胞癌高危人群进行有效、高灵敏度的筛查显得尤为重要。目前对肝......
TRAF2(肿瘤坏死因子受体相关因子2)是一种具有双重功能的蛋白,作为衔接蛋白和泛素E3连接酶,在介导TNFα-NFκB信号通路中发挥重要作用。据报道,在多种人类癌症中,TRAF2表达失调。但是TRA......
包括肝脏内胆管癌和肝细胞癌在内的成人肝脏恶性肿瘤是全球癌症相关死亡的第二大原因,大部分的患者都会接受化疗或免疫疗法,或者两种疗法的组合,同时也并没有特定的生物标志物可以选择。近日,一篇发表在国际杂志N......
肝细胞癌(HCC)作为全球第六大常见癌症类型,由于通常其确诊时间较晚,每年会导致近83万的死亡[1]。针对晚期肝癌的治疗,当前主流手段包括多激酶抑制剂索拉菲尼、仑伐替尼等的使用。随着具有里程碑意义的I......
作为最常见的消化系统恶性肿瘤之一,肝细胞癌(HCC)已成为全球癌症相关死亡的第四大原因,是严重威胁人类健康的重大疾病[1]。 肝癌的发病过程涉及众多异常表达的基因及相应信号通路,目前研究已表......
乳酸(lactate)是哺乳动物糖酵解代谢中的主要产物,在肿瘤、败血症、自身免疫性疾病等病理状态下显著增多。其生物学功能因肿瘤细胞中存在的“瓦伯格效应(Warburgeffect)”而得到广泛关注。2......