中科院PI最新Cell子刊解析关键信号通路

　　来自中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，瑞士弗里堡大学的研究人员发现了一种关键信号通路：TORC1途径中的组成元件――EGO复合物的作用新机制，通过指出这种蛋白组件参与TORC1氨基酸信号传递过程中的结构特点，从而揭示出了TORC1信号传递中Ego3的分子作用机制。相关成果公布在Structure杂志上。

　　文章的通讯作者分别是生物化学与细胞生物学研究所的研究组长丁建平研究员，以及弗里堡大学Claudio De Virgilio，其中丁建平研究员主要从事真核基因表达调控的结构生物学方面的研究，近五年来发表研究论文50多篇，其中包括Science、 Nature、Nature Struct Mol Biol、Blood、PNAS、EMBO J、Nucleic Acids Res、J Biol Chem、J Immunol、Structure、Cell Res、Biochem J等。其研究组的这些研究工作不仅促进了人们对参与真核基因表达调控的一些重要蛋白质的生物功能、分子机理、结构和功能关系的认识，同时还为探索与这些蛋白质的功能失调相关疾病的发病机理、寻找疾病诊断的新靶标和新方法、设计和研发治疗疾病的药物等奠定了分子基础。

　　酵母EGO复合物由GTR1，GTR2，Ego1和Ego3组成，主要定位于细胞内体(endosomal)以及液泡膜内，能将氨基酸信号传递给TORC1，因此在细胞生长和细胞自噬调控过程中扮演重要的角色。

　　在这篇文章中，研究人员报道了野生型和突变型酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)Ego3的晶体结构。据研究人员分析，这种复合物具有一种类似于哺乳动物MP1-P14异源二聚体，以及酵母GTR1-GTR2异源二聚体C-末端结构域的同型二聚体结构，而这两者恰巧参与了TORC1信号通路。

　　此外研究人员还进一步通过结构和遗传数据分析，证明了Ego3的特殊二聚体构象是EGO复合物行使功能必不可少的元件。同时结构和功能的数据也在GTR1 GTR2上找到的一个可能的结合位点。

　　这些结果表明了这种蛋白组件参与TORC1氨基酸信号传递过程中的结构特点，也揭示出了TORC1信号传递中Ego3的分子作用机制。

　　TORC1是由TOR(雷帕霉素靶蛋白，target of rapamycin)与Raptor，mlsT8形成的蛋白复合体，能够整合细胞生长因子、激素、ATP和氨基酸等多种外界环境的信号，控制细胞的蛋白合成和细胞自噬等生理功能。

　　由于通过TORC1的研究，能揭示环境对于细胞的影响，分析环境因素如何调节细胞生长和凋亡的过程，因此不少科学家聚焦于这一信号通路，然而目前关于应激条件下这一信号通路的作用方式，科学家们了解的还并不是十分清楚。

　　为了进一步探索这一分子机制，许多研究人员展开了研究，比如去年来自美国康奈尔大学的研究人员就发现了TORC1能通过泛素介导的胞吞作用，实现对质膜成分的调控。这是TORC1研究领域中的一项重大成果。

　　研究人员发现了在营养应激环境下，TORC1通过调控泛素介导的胞吞作用，调整质膜成分的分子机制――当细胞营养充足时，TORC1激酶信号通路处于处于开启(ON)状态，通过抑制胞吞负调控因子Npr1转而激活下游Art1，促进胞吞作用，清除了细胞表面的特异性蛋白。当细胞处于饥饿状态时，TORC1激酶信号通路关闭(off)，无法抑制Npr1，从而导致Art1与质膜分离抑制了Art1介导的胞吞作用。

　　这一研究证实TORC1通过泛素介导的胞吞作用(endocytosis)实现了对质膜成分的调控。这一研究发现表明TORC1在蛋白合成和自噬之外，还通过胞吞机制参与调控了细胞生长。

　　作者简介：

　　丁建平

　　研究员，研究组长，博士生导师

　　个人简介：

　　1982年1月南京大学获理学学士学位;1984年10月中山大学获理学硕士学位;1987年10月复旦大学获理学博士学位。1987年11月至1989年6月，中国科学院上海硅酸盐研究所博士后。1989年7 月至1991年8月，联邦德国柏林自由大学结晶学研究所洪堡基金会奖研金学者。1991年9月至2000年10月，美国新泽西州罗格斯大学，先后任化学与化学生物学系研究助理、研究助理教授、研究副教授。2000年11月起，任中科院上海生科院生化与细胞所研究员、博士生导师。获得中科院“百人计划” (2000年)和国家杰出青年基金(2001年)资助，2006年入选国家人事部“新世纪百千万人才工程”国家级人选。主要学术任职包括：“国际蛋白质数据库”顾问委员会(Worldwide-PDB Advisory Committee)委员(2010年-今);“亚洲晶体学会”理事(2006年-今);“中国生物化学与分子生物学会”理事(2005年-今)、“蛋白质组学专业委员会” 主任委员(2003年-2007年)、副主任委员(2007年-今)、“蛋白质专业委员会”委员(2006年-今);“中国生物物理学会”理事(2006 年-2009年)、副理事长和常务理事(2009年-今)、“分子生物物理专业委员会” 委员(2006年-2010年);“中国晶体学会”副秘书长(2003年-2008年)、常务理事(2003年-今)、“生物大分子专业委员会” 委员(2003年-今);“上海市生物化学与分子生物学会”常务理事(2008年-今)、副理事长(2011年-今);“上海市生物物理学会”常务理事(2006年-今)、“分子生物物理和结构生物学专业委员会” 主任委员(2006年-今)等。英国《BMC Structural Biology》副主编(2008年-2011年)、晶体学部主编(2011年-今);《Biochemical Journal》编辑顾问委员会委员(2004年-今);中国《生物化学与生物物理学报》编委(2006年-今);《生物化学与生物物理进展》编委(2005年-今);《生命的化学》编委(2006年-今)等。

　　研究方向：真核基因表达调控的结构生物学

　　研究工作：

　　真核生物的基因表达是个非常复杂的过程，在基因转录、mRNA加工和运输、蛋白质翻译等多个层次上受到多种方式的调控。真核基因表达调控的异常会导致细胞的非正常发育和分化，并产生多种疾病包括肿瘤。我们研究组主要围绕真核基因表达调控中的一些关键科学问题，包括基因转录表观遗传调控的分子机制、蛋白质翻译起始调控的分子机制、蛋白质正确翻译和保真性的分子机制、以及蛋白质功能失调与疾病发生和发展的关系等，针对一系列参与染色质修饰、mTOR信号通路调控和生物代谢的重要蛋白质和蛋白质复合物、以及治疗性抗体药物等，运用结构生物学、分子生物学、生物化学、细胞生物学等方法，开展蛋白质的结构、功能及其分子机制的研究。近五年来主持、参与并完成国家、科学院和地方政府的多项重大研究项目。现已在国际重要学术刊物上发表研究论文130多篇，近五年来发表研究论文50多篇，其中包括Science、Nature、Nature Struct Mol Biol、Blood、PNAS、EMBO J、Nucleic Acids Res、J Biol Chem、J Immunol、Structure、Cell Res、Biochem J等。我们的研究工作不仅促进了人们对参与真核基因表达调控的一些重要蛋白质的生物功能、分子机理、结构和功能关系的认识，同时还为探索与这些蛋白质的功能失调相关疾病的发病机理、寻找疾病诊断的新靶标和新方法、设计和研发治疗疾病的药物等奠定了分子基础。