图 3 泛发性家族性良性慢性天疱疮患者家系图
2 讨 论
泛发性家族性良性慢性天疱疮，也被称为 HaileyHailey 病(HHD)，是以皮肤棘层松解为特征的常染色体 显性遗传性皮肤病[2]。
目前的遗传学研究表明本病的基因定位于
3q2124，是编码高尔基体 Ca2+泵的 ATP2C1 基因发生突变， 致角质形成细胞内 Ca2+调节障碍，细胞间信号传递异
常，高尔基体内的 Ca2+浓度难以维持，导致表皮细胞间 的黏附发生障碍[3]。Chao 等[3]研究发现基因型和临床表
型之间无相关性，基因突变类型不同的患者临床表现 无差异性。ATP2C1 基因突变率高达 26%，70%的突变
为无义突变、错义突变、插入缺失突变或者剪接突变， 检测 HHD 患者外周血中的 ATP2C1 mRNA 的表达水
平可为本病的预防、治疗和预后提供重要信息。本例患 者基因测序示杂合的 ATP2C1 基因错义突变(c.506T> A，p.V169E)。
正常人群中表皮 Ca2+浓度呈梯度变化，而 HHD 患者的这种变化消失，若遇各种理化刺激，如紫外线 及摩擦等可破坏皮肤屏障，更使
Ca2+梯度消失及症状 加重[4]。 本病临床上好发于 10~30 岁患者，表现为在皮肤 褶皱部位，如腋窝、颈部及腹股沟等出现大小不等的
水疱，疱壁易破并形成糜烂、结痂、浸渍及鳞屑，多呈 对称分布， 可伴有恶臭。疣状增生和疼痛性裂纹较常见，
冬轻夏重，愈后不遗留瘢痕，但易形成炎症后色素沉 着。本病慢性经过， 易复发。少数患者有黏膜损害， 病情
易反复。据统计，国内报道的患者中，男女比例为 2∶1， 国外报道为 1.4∶1。本病发病率为 1/5 万， 其中约 70%患
者有家族史[4]。当皮损不仅局限于典型发病部位(如： 腋 窝、 腘窝、腹股沟和乳房下等褶皱部位)，而广泛累及患
者躯干和四肢等不典型部位时，可谓泛发性家族性良 性慢性天疱疮。泛发性最早是由 Friedman-Birnbaum
等[5]报告。后国内外学者陆续报道数例[6-7]。本例患者除 在颈部、腋窝、肛周及股沟等皮肤褶皱部位有皮损外，
其项部、肩背部、下腹部及膝前区等处亦可见较多类 似皮损，同时检测到了杂合的 ATP2C1 基因错义突
变，诊断为泛发性家族性良性慢性天疱疮无疑。一般 文献报道泛发性患者均为散发 (即便有家系报道)，本
文报道的这个家系除本例患者外，其余均是只有典型 部位发病，而有文献报道了一个大的家系中所有患者
除了常见部位，还累及胸部及脐周等部位[8]。这一现象 值得进一步研究。 本病皮损组织病理上可以表现为表皮内广泛的
棘层松解，棘细胞间桥消失，细胞可提前角化，类似谷 粒细胞，真皮内有中等量淋巴细胞浸润。 导致皮损泛发常有一定的诱发因素。一些外部的理 化因素，
如出汗、 外伤、 热、 光及 UVB 照射，甚至药物均 可使疾病加重， 致皮损泛发全身[6， 9]。近来有研究发现皮
肤感染也会引起疾病泛发[10]，这些病原体包括金黄色 葡萄球菌、表皮葡萄球菌、单纯疱疹病毒、白念珠菌、
皮肤癣菌和疥虫。研究表明感染很可能是使皮损全身泛发的重要因素，有研究认为这种现象实际上是一种 同形反应。本例在多处皮损分泌物中均培养出金黄色葡
萄球菌，考虑感染是导致本例泛发的一个重要原因。 虽然本病在成年患者中是完全外显的， 但不同患者
的表现程度存在较大差异，特别是在家族史及皮损不典 型的情况下，易误诊为湿疹、体股癣、增殖性天疱疮及
疣状表皮发育不良等疾病。本病临床及组织病理上还需 要与毛囊角化病、寻常型天疱疮、疱疹样皮炎、疱疹样 天疱疮以及小疱型类天疱疮鉴别，
它们的临床表现各有特 点， 可以通过组织病理和免疫荧光检查将其区分。暂时性 棘突松解性皮病虽然在组织病理上和本病有相似处，
但多散发且无家族史，多表现为颈部、 胸部及背部的红 棕色水肿性丘疹或丘疱疹，日晒后加重。 本病传统的治疗包括外用糖皮质激素、湿敷、抗感
染，口服维 A 酸类、氨苯砜、免疫抑制剂(如甲氨蝶呤)
及抗生素等。但通常只暂时抑制病情，容易复发。有国 外学者尝试采用皮肤磨削及表皮移植等外科手术方法
延缓复发，但常导致明显的不良反应(局部缺损及功能 障碍等)。相比外科手术方法， 激光更安全且并发症更小，
其治疗原理可能与治疗引发真皮乳头层纤维化有关， 使 基因表达缺陷的表皮和角质形成细胞被摧毁， 而留下正
常皮肤附属器再生表皮，并不出现黏附缺陷[11-12]。Hamda 等[13]应用 NB-UVB、补骨脂素长波紫外线(PUVA)等治
疗本病也取得了较为满意的效果。但 Mayuzumi 等[9]报 告，日晒可加重病情，故其疗效及相关机制仍有待进一 步探讨。Le Saché-de
Peufeilhoux 等[14]报告口服多西环 素 100 mg/d，可显著改善症状， 半量维持治疗， 可减少复 发。
López-Ferrer 和 Alomar[15]使用肉毒素治疗取得了较为 满意的疗效。也有试用重组人 LFA-3/IgG1 融合蛋白
Alefacept[16]、 外用他克莫司和 5-氨基酮戊酸光动力疗法 等[17]治疗取得较好疗效的报道。本例患者因惧怕激光治
疗，故选择了相对保守的治疗，亦获得较好疗效，但长 期疗效仍需观察。
参考文献略。