赵春华：肿瘤干细胞根治癌症研究新方向

栏目主持：潘锋
 
本期话题：美国科学家培养出乳腺癌干细胞
 
日前出版的《肿瘤细胞》杂志发表的一项最新研究成果显示，美国科学家已经从正常组织中成功培养出乳腺癌干细胞，而此前任何一个出版物都没有此类报道。这一研究有望进一步加深科学界对肿瘤发生机制的研究和认识，并找到彻底根治癌症的新方法。
 

赵春华  博士、中国医学科学院基础医学研究所细胞系主任

一项很有价值的研究
 
癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，2000年全球新发癌症病例约1000万，死亡620万，现患病例2200万。预计2020年癌症新发病例将达到1500万，死亡1000万，现患病例3000万。《中国癌症预防与控制规划纲要2004-2010》指出：癌症正在成为21世纪人类的第一杀手。肿瘤研究已被列为《国家中长期科学与技术发展规划纲要》中需要重点解决的重大疾病之一。
 
我们认为美国科学家发表的这一成果是一项很有价值的研究，他们最早从正常乳腺组织细胞分离出两种不同亚群，并证实它们可以在体外转化为相应的两种不同特性的乳腺癌细胞（HMECs和BPECs），而且这两种细胞形成的肿瘤异种移植物在组化特征、致瘤性以及侵袭性上有着显著的差别。另外，研究者首次使用了新的培养体系，为探讨正常乳腺细胞向乳腺癌细胞转化提供了新的研究模式，也为我们进行相关的科研提供了新的思路。
 
19世纪80年代以来，科学家们就发现干细胞和癌细胞之间有着惊人的相似。如恶性畸胎癌与正常胎儿组织具有相似的高复制、低分化特性，相似的信号通路可能既调节干细胞，也调节癌细胞的自我更新。曾有医学专家在20世纪推测，癌细胞中一定存在着一种可以不断自我更新的母细胞，即“肿瘤干细胞”。这一推测基于的理论是，不管是肿瘤还是正常组织都是由不均一的细胞群组成的，这些细胞群各自有各自的表型特征和增殖潜能。而越来越多的证据也表明：肿瘤干细胞是具有干细胞特征的、由于基因突变（包括染色体数目的异常和结构的异常）或分子异常（包括癌基因、抗癌基因、耐药相关分子异常等）而导致的细胞功能异常的一类恶性增生细胞。
 
肿瘤干细胞研究方兴未艾
 
近年来，国内外肿瘤干细胞研究方兴未艾，干细胞异常有可能产生肿瘤已经被多项研究所证实。2003年，Hajj M等人鉴定出乳腺癌干细胞；2005年，Zhao CH等从慢性粒细胞白血病中发现并鉴定了白血病肿瘤；2005年，Collins AT等人发现前列腺癌症干细胞；2006年，Szotek PP等人发现卵巢癌干细胞。特别是2005年，位于德国海德堡的欧洲分子生物学实验室和位于西班牙巴塞罗那的IRB-PCB研究所发表的研究，证实了干细胞以及肿瘤之间可能存在一定联系。
 
这些科研成果带给我们的启示是：第一，单克隆的肿瘤细胞能够产生形态各异的子代细胞，肿瘤组织中包括极少的肿瘤干细胞及多数的子代肿瘤细胞，肿瘤干细胞虽数量稀少，但却是肿瘤组织形成、复发和转移的基础和源头。第二，一般的肿瘤细胞具有很强的增殖潜能，不断进入细胞周期复制增殖，常规的化疗和放疗将会极大地杀伤处于细胞增殖周期的肿瘤组织细胞。而肿瘤干细胞虽表现为较强的自我更新能力，但多数时间处于静止期，逃逸了常规的化疗和放疗杀伤。肿瘤干细胞正是肿瘤产生的根源，彻底治愈肿瘤必须彻底清除肿瘤干细胞。第三，由于有自我更新的功能，干细胞能够存活相当长的一段时间，而组织中的成熟细胞则存活时间有限，这样相对于成熟细胞而言，干细胞就有更多的发生突变的机会，而肿瘤的产生是数次突变累加的结果；或许只有干细胞才能存活足够长的时间，经历数次突变后导致肿瘤的发生。
 
不是一种新的干细胞
 
肿瘤干细胞是随着对肿瘤发生机制研究的不断深入而被提出来的一个新的概念，它与正常干细胞既有着紧密的联系，也存在着显著的区别。
 
实际上，肿瘤干细胞与正常干细胞的区别是由其来源和本质决定的：肿瘤干细胞来源于肿瘤组织，而正常干细胞来源于正常组织。具体说来，首先正常干细胞的自我更新具有反馈机制调节，增殖和分化处于平衡状态,是有序的;而在肿瘤干细胞中,这一调节机制已失衡,它的增殖分化是无序的、失控的；其次，肿瘤干细胞没有分化为成熟细胞的能力,其分化程序异常,这与有正常分化程序的干细胞有着本质的不同；最后，肿瘤干细胞倾向于积累复制错误,而正常干细胞的发育机制要防止这种现象的出现。因此，肿瘤干细胞概念的提出，更多的是体现在对肿瘤发生机制的认识上，根据目前已知的研究结果，还不能简单地把它评价为一种新的干细胞。
 
中国医学科学院基础医学研究所细胞系在国际上最早从慢性粒细胞白血病（CML）患者骨髓中分离出白血病肿瘤干细胞, 在单细胞水平上证实了CML的白血病基因转化发生，是在比造血干细胞更高的血液血管干细胞水平上进行的，并可以在健康小鼠体内复制出慢性粒细胞白血病。这一研究工作2005年发表在BLOOD（《血液学》）杂志。慢性粒细胞白血病干细胞分离确认，不仅加深了对慢性粒细胞白血病和其他肿瘤的发生机制的理解，而且为将来肿瘤临床诊断及靶向治疗提供了理论依据,为人类最终战胜癌症带来了曙光。
 
毫无疑问，肿瘤干细胞研究将会在未来很长一段时间内成为医学生物学家十分关注的一个焦点问题，美、欧等国家即将以肿瘤干细胞为主题支持该领域研究。我们相信，随着肿瘤干细胞基础与临床研究不断深入，必将极大地推动分子肿瘤学、干细胞生物学的发展。
 
为彻底根治癌症带来新希望
 
肿瘤干细胞理论的出现不仅有助于进一步阐明肿瘤的发生机制，同时还有望给肿瘤的治疗带来革命性的变化。肿瘤干细胞的研究为肿瘤治疗提供了新的思考途径，证实肿瘤干细胞的存在, 为癌症的彻底根治带来了新希望。
 
现有的癌症治疗方法，包括肿瘤外科、肿瘤放射治疗、肿瘤化学治疗以及通常的免疫和基因治疗，其目标大多数是尽可能杀死或清除一切肿瘤细胞。这些治疗方法多具有局限性，如副作用强烈、无法抑制肿瘤的复发等。目前肿瘤的常规治疗，如放疗、化疗，的确能杀死大部分恶性肿瘤细胞, 但是对存在于肿瘤中的数量稀少的干细胞样细胞群却作用甚微。治疗后残存肿瘤干细胞的增殖，足以促使肿瘤复发和转移。
 
肿瘤干细胞理论为根治癌症开辟了新的治疗途径。根据肿瘤干细胞理论，实际上肿瘤中只有一小部分肿瘤干细胞是具有增殖和转移浸润能力的，肿瘤起源于这些细胞，而其余大部分的肿瘤细胞并无转移能力，因此在治疗时，应该针对这部分细胞，以杀灭这部分细胞的能力为指标来衡量治疗结果的好坏，即从源头上根治肿瘤的发生。因此现在新的肿瘤治疗研究都开始以特异肿瘤干细胞为主要目标；同时，发现和阐明肿瘤干细胞增殖过程中的基因调控机理，将为抗肿瘤药物的研发提供新的靶点，针对肿瘤干细胞的新一代特异性强的抗肿瘤生物及免疫药物有望极大地提高肿瘤的治疗效果。
 
当然，应当看到肿瘤干细胞研究中还有很多科学问题有待解决。例如肿瘤干细胞是如何产生的？根据细胞表面标记的特征，人们已经识别和分离出了几种肿瘤干细胞并已得到了实验性证实，但如何对其他更多的肿瘤干细胞进行分子或者形态上的鉴定，仍然是一项非常艰巨的任务，仍将是利用肿瘤干细胞来进行癌症治疗的一个根本性环节。
 
由于肿瘤干细胞与干细胞的相似性，如何避免对肿瘤干细胞具有杀伤作用的治疗手段影响到正常的干细胞就显得十分重要，如果采用的治疗手段不合适，有可能引发严重的副作用，使人类正常的干细胞受到损害。干细胞的活动受到其微环境的严格调控，是人类正常的生理活动，而肿瘤干细胞的活动则产生肿瘤，因此正常的干细胞和肿瘤干细胞在基因表达和依赖的细胞信号通路上应该存在不同，如何发现能选择性地杀伤肿瘤干细胞的治疗手段，仍然需要做大量的研究工作。
 
我们已经通过实验证实：肿瘤细胞就是由肿瘤干细胞分化而来的。因此，只要对肿瘤干细胞准确实施医学打击，就可能从根本上摧毁肿瘤细胞母体，整个肿瘤也会随之溃散，从而可避免常规放疗、化疗等传统癌症治疗方法不能根除癌症的弊端。其他部位癌症的发生，也是由某个母体繁殖、扩增的。只要同样打击肿瘤细胞的“母体”，治疗癌症将更加有效，这将有待于我们去进一步证实。肿瘤干细胞作为一种新的发现虽然时间还不长，但它从一个全新的角度开启了人们的思维、开拓了科研工作者的思路。肿瘤干细胞的分离和鉴定，为临床彻底根治癌症带来了希望。肿瘤原发灶的手术根治及特异性免疫和生物治疗将是我们彻底清除残存肿瘤干细胞的有效手段。相信，随着对肿瘤干细胞研究的不断深入，研究结果将有助于我们更深入地了解肿瘤发生机制，为肿瘤治疗提供新的靶点，人类将有望从根本上根治癌症。（本报记者潘希 采访整理）