1、遗传：硬皮病患者的HLA-Ⅱ类抗原表达高于成人，因此硬皮病患者具有一定的遗传因素。
2、学品与药物：长期接触刺激性强的化学物品如聚氯乙烯，有机溶剂、硅、二氧化硅、环氧树脂、喷他佐辛等可诱发硬皮与内脏纤维化。
3、免疫异常：硬皮病是一种自身免疫性皮肤病，血清中特异性抗Scl-70自身抗体明显高于常人，因此有专家提出，硬皮病的发生与免疫紊乱密切相关。
4、结缔组织代谢异常：硬皮病患者的皮肤中胶原含量比较多，过多的胶原组织会诱发结缔组织的代谢异常。
5、细胞因子的作用：转化生长因子、表皮细胞生长因子，血小板衍生生长因子在硬皮病的发病中参与了作用，加速了皮肤的硬化。
6、血管异常：雷诺现象是硬皮病患者中比较常见的现象，会使患者体内的小动脉和微血管内膜增厚、管腔狭窄或闭塞。
