Nature子刊揭示脑癌驱动基因

　　来自哥伦比亚大学医学中心Herbert Irving综合癌症中心的一个研究人员小组，确定了18个驱动最常见、最具侵袭性的成人脑癌——多形性胶质母细胞瘤形成的新基因。这一研究发布在8月5日的《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上。

　　论文的主要作者、哥伦比亚大学医学中心病理学和神经病学教授Antonio Iavarone博士说：“癌症依赖于驱动基因(driver genes)来维持癌症，这些驱动基因是治疗的最好靶点。”

　　“一旦你知道一种特定肿瘤的驱动子，你击中它，癌症就会崩溃。我们认为我们的研究已经取得了胶质母细胞瘤中绝大多数的驱动基因，因此为胶质母细胞瘤药物开发提供了最重要的靶点列表，并为脑癌个体化治疗奠定了基础。”

　　哥伦比亚大学医学中心儿科学和病理学与细胞生物学副教授Anna Lasorella博士说，对于大约15%的胶质母细胞瘤患者，个体化治疗有可能会很快成为现实。

　　她说：“新研究显示大约15%的胶质母细胞瘤它们的驱动基因，都可以用目前FDA批准可获得的药物靶向。不知道为什么这些患者在当前的临床试验中没有接受这些药物治疗。”

　　新生物信息学技术将驱动基因与其他的突变区分开来

　　在所有单个肿瘤中，可能有成百上千的基因发生了突变，但将驱动癌症的突变与没有影响的突变区分开来对研究人员而言是一个长期存在的挑战。

　　该研究小组结合高通量DNA测序与一种统计分析新方法，生成了一个驱动候选基因短名单。大规模分析近140个脑瘤，测序肿瘤中每个基因的DNA和RNA，鉴别出了每个肿瘤的所有突变。共同作者、生物医学信息学和系统生物学助理教授Raul Rabadan博士设计出一种统计算法，随后被用于鉴别最有可能的驱动突变。不同于其他的技术，这一算法不仅考虑到了不同肿瘤中基因的突变频率，还纳入了突变方式，由此将驱动突变与其他的突变区分开来。

　　Iavarone博士说：“如果肿瘤中基因的一个副本在一个单位点突变，第二个副本以另一种不同方式突变，那么这个基因就有较高的概率是驱动基因。”

　　分析确定了15个以往在其他研究中证实的驱动基因，还发现了18个从未显示与胶质母细胞相关的新驱动基因。

　　值得注意的是，在18个新基因中有一些最重要的候选基因，例如LZTR1和delta catenin，在来自人类肿瘤的癌症干细胞实验室研究、细胞培养物检测以及移植小鼠研究中均被证实是驱动基因。

　　一个新的个体化癌症治疗模型

　　由于患者的肿瘤是由不同的驱动基因驱动，研究人员认为个体化的胶质母细胞瘤治疗将需要通过复杂的分析才能成为现实。首先，必须对患者肿瘤中的所有基因进行测序及分析，确定它的驱动基因。

　　“在某些肿瘤中驱动基因很明显，但在另一些肿瘤中，却很难找到驱动基因，”Iavarone博士说。

　　一旦确定了候选驱动基因，就必须用分离自患者肿瘤的癌症干细胞进行实验室测试证实。

　　Lasorella博士说：“癌症干细胞是肿瘤最具侵袭性的细胞，是癌症治疗的关键靶细胞。在癌症干细胞中证实可成功击中驱动基因，能够减缓细胞培养物和动物模型中癌症生长的药物，将随后在患者中进行测试。”

　　对于某些患者个体化治疗已有可能

　　对于85%的已知胶质母细胞瘤驱动基因，还没有获得批准的靶向它们的药物。

　　但哥伦比亚大学研究小组发现，大约15%的患者他们的肿瘤是由某些基因融合所驱动，当前可获得靶向这些驱动基因的FDA批准药物。

　　研究发现，一半的患者其肿瘤是由EGFR和其他几种基因中的一种相融合所驱动。融合使得EGFR这一与癌症相关的生长因子过度活化;过度活化的EGFR在这些胶质母细胞瘤中驱动了肿瘤生长。

　　“当存在这种基因融合时，肿瘤会对它上瘾，没有它肿瘤无法存活。我们认为携带这种基因融合的患者有可能受益于已经上市的EGFR抑制剂。在我们的研究中，当我们给予罹患人类胶质母细胞瘤的小鼠这些抑制剂时，强有力地抑制了肿瘤生长。

　　其他一些患者的肿瘤包含FGFR与TACC基因融合。这些患者有可能受益于FGFR激酶抑制剂。这些药物的初步试验已经证实，它们具有极好的安全特性，应该在胶质母细胞瘤患者中加速进行检测。