细脑功能修复新突破：在体转化胶质细胞为功能性神经元

　　宾夕法尼亚州立大学研究人员在生物学家陈功教授领导下已经开发了一个全新的技术来再生功能性神经元用于脑损伤或脑疾病后的大脑修复。这项技术有望发展成为一个崭新的治疗脑和脊髓损伤，中风，老年痴呆病，帕金森氏病和其他神经系统疾病。陈功博士领导的团队利用应激性胶质细胞将其再生为健康和有功能的神经元，即此图像上显示的绿色细胞(老年痴呆病转基因小鼠模型的大脑皮层内)。红色区域是经过染色的神经元细胞核

　　据报道来自美国宾夕法尼亚州立大学的研究人员开发出了一种全新的技术：在脑损伤与褪行性疾病的大脑中，将损伤导致的应激性胶质细胞转变成健康而有功能的神经元，从而达到脑修复的目的。这个研究组的领导者，宾夕法尼亚州立大学生物系Verne M. Willaman 冠名主任教授陈功博士，称该新技术为“人类攻克脑损伤与脑疾病征途的一个重大突破”。“此项技术有望开发成用于治疗脑损伤，脊椎损伤，脑中风，老年痴呆症，和帕金森病等一系列中枢系统疾病的全新的治疗手段，”陈功教授说。这项研究将于2013年12月19日在线发表于国际著名干细胞杂志“细胞-干细胞” 上。

　　在哺乳动物的大脑中，胶质细胞的数目远多于神经元，对大脑的正常运转有重要作用。当大脑受损或发生疾病时， 神经元通常会死亡或发生褪行性病变，而胶质细胞则会被激活增生，因此被称之为应激性胶质细胞。这些应激性胶质细胞起初构筑一道防护系统，阻止细菌和毒素进一步侵袭周围健康组织。但最终他们将形成胶质疤痕并阻止神经元重生。“如果把脑损伤部位比作车祸现场，应激性胶质细胞就如同警车，救护车和消防车，他们迅速赶到现场进行救助”，陈教授解释到。“但是设想一下如果太多的救护车辆堵在现场却不离开将会发生什么情况?同样地，许多应激性胶质细胞将滞留在损伤部位形成胶质疤痕”。“我们的工作就是要将这些胶质疤痕转变成有正常功能的脑组织”，陈教授总结说。

　　“既然在脑损伤部位神经元减少了但应激性胶质细胞却增加了，我们也许能够将应激性胶质细胞转变成功能性神经元用于脑损伤的治疗”，陈教授多年前曾这样设想。 “这项工作是受到诺贝尔奖得者山中伸弥的诱导性多功能干细胞研究的启发，即将皮肤细胞重编程为多功能干细胞”，陈教授回忆到。

　　陈功教授和他的团队首先研究了神经转录因子NeuroD1对应激性胶质细胞的作用。前人的工作已知NeuroD1对海马脑区的成年神经发生起到重要作用。陈教授等设想在损伤导致的应激性胶质细胞中表达NeuroD1也许能够诱导新的神经元，就像在海马脑区中的成年神经发生一样。为了证明这个假说，陈功的团队成员郭梓园等利用编码NeuroD1的逆转录病毒来感染在体和离体的胶质细胞。“我们所使用的逆转录病毒是比较安全的复制缺陷型病毒，因此不会像许多自然界中的病毒那样杀死被感染的细胞，”陈功教授说。“更为重要的是，逆转录病毒只感染分裂型细胞如应激性胶质细胞，而不感染神经元，因此是可用于临床治疗而不影响正常脑神经元的比较理想的工具”，他补充道。

　　陈功教授团队首先利用成年小鼠脑损伤模型来测试在大脑皮层中注射NeuroD1逆转录病毒能否将应激性胶质细胞转变成功能性神经元。他们发现在注射病毒一周内，两种主要的由损伤引起的应激性胶质细胞，即应激性星形胶质细胞和NG2细胞，均能被“重新编程”为神经元。有趣的是，星形胶质细胞变成的是兴奋性神经元，而NG2细胞有许多变成兴奋性神经元但也有一部分变成了抑制性神经元,这使得在重编程后的大脑中兴奋与抑制功能达到平衡成为可能。他们还记录了新生神经元的电生理活动，发现NeuroD1诱导的新生神经元能够发放动作电位和接收其它神经元传来的突触信号，表明它们已经整合到已有的神经网络中。

　　接着，陈功团队又利用一种老年痴呆症转基因小鼠模型证明了其大脑中应激性胶质细胞在NeuroD1的诱导下同样可以转变成功能性神经元。引人注目的是，陈功团队发现即使在14个月龄的老年痴呆症转基因小鼠(大致相当于人类60岁)的大脑皮层里，注射NeuroD1逆转录病毒仍然可以从应激性胶质细胞诱发生成大量的新生神经元。“因此，我们的在体神经元转化技术有可能让老年痴呆症患者焕发出新生的神经细胞”， 陈教授总结到。

　　为了证明这种胶质细胞-神经元转化技术不仅仅局限于啮齿类动物模型，陈教授和他的团队在培养的人星形胶质细胞上作了进一步测试。“在NeuroD1表达后3周内，我们观察到人类星形胶质细胞进行着激动人心的自我改造：在显微镜下，他们的形态由扁平状的星形胶质细胞变成了立体的有神经细胞体和轴突及树突的典型大脑神经元”，陈教授说。该团队进一步检测了这些人的新生神经元的功能，发现它们同样能够发放动作电位和接收并释放神经递质。

　　“我们的目标是开发这项在体胶质细胞-神经元转化技术，并用于治疗神经系统受到损伤或患有疾病的病人”， 陈教授说。 “设想一下，一个长期失忆的老年痴呆症患者在接受我们的转化技术治疗后能够重新记忆新东西;又或者一个长期无法行走的中风患者在接受转化技术治疗后，有一天能重新行走了!”陈功教授兴奋地描绘着大脑修复的前景。