PNAS：平息致命的免疫风暴

　　细胞因子风暴是一种严重的过度免疫应答，会令流感病毒感染者出现严重的疾病甚至死亡。日前，Scripps研究所的科学家们解析了细胞因子风暴中的关键元件，找到了能在动物模型中阻止这种免疫反应的药物，并阐明了这种新型药物的作用机制。这项研究于二月二十七日发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

　　“研究显示，这类药物可以平息细胞因子风暴，干扰病毒诱导的疾病和肺损伤。同时，宿主仍能建立起足够的免疫应答，以便对病毒进行清除，”文章的第一作者，TSRI 的助理教授John R. Teijaro说。

　　“这项研究提供的重要线索，将帮助人们掌控细胞因子风暴，”TSRI的Hugh Rosen教授说，他和Michael B. A. Oldstone教授是这篇文章的资深作者。

　　细胞因子风暴是指免疫细胞及其活性产物(细胞因子)过量生产的现象。在流感病毒感染时，细胞因子风暴会导致大量活化的免疫细胞涌入肺部，而这种情况往往会提高患者的死亡率。

　　细胞因子风暴会发生在一些特定的病毒感染和自身免疫疾病中，不过这一现象与新流感突变株的爆发联系特别紧密。细胞因子风暴被认为是1918年西班牙流感、H1N1猪流感和H5N1禽流感疫情中的主要致死因素。在上述疫情中，最容易死亡的是产生了强免疫应答的青壮年，而一般季节性流感主要影响儿童和老人。

　　2011年Teijaro等人发现，H1N1感染时的细胞因子风暴和免疫细胞浸润，主要发生在肺部的血管壁内皮细胞。研究人员还发现，使用药物激活内皮细胞上的免疫抑制性受体S1P1，可以在小鼠和雪貂体内平息这些有害的免疫反应。这种药物能够大大降低H1N1感染的死亡率，比现有抗病毒药物oseltamivir有效得多。研究人员也指出，两种药物的结合治疗效果更好。

　　Teijaro及其同事在这项新研究中，详细解析了H1N1感染时细胞因子风暴的主要元件。为此，他们通过基因敲除技术培育了特殊的小鼠模型，这些小鼠缺乏一系列与病毒感染有关的分子感应器。

　　研究人员观察了小鼠对H1N1感染的应答，发现敲除任何一个感应通路，对细胞因子和免疫细胞的肺部浸润影响都不大。与之相比，能够激活S1P1受体的化合物CYM5442要有效得多。“这说明我们药物不止作用于一个通路，”Teijaro说。

　　研究人员指出，CYM5442只选择性作用于含有S1P1受体的细胞。这种药物比类固醇和其他强免疫抑制药物更加温和。(类固醇作用于所有淋巴样细胞，而强免疫抑制药物可能完全阻断免疫应答，令病毒复制脱离控制。)

　　目前，研究人员开发的优化版CYM5442已经授权给Receptos制药公司。人们正在对这种药物进行多发性硬化症3期临床试验，和溃疡性结肠炎2期临床试验。同时，研究人员也在开发其它激活S1P1受体的化合物，希望能够治疗其它炎症性疾病。