隐瞒艾可拓致癌风险武田制药在美被罚60亿美元

　　因涉嫌隐瞒旗下糖尿病药物艾可拓(Actos)致癌风险，日本最大制药商武田制药近日被美国联邦法院陪审团处以60亿美元的惩罚性赔偿。作为合作推广方，美国礼来制药以第二被告身份同时被处以30亿美元罚金。

　　据悉，这一合计对单个药物作出的90亿美元天价罚单，可谓创了纪录。而这一纸罚单，让吡格列酮再次遭到安全质疑，也让吡格列酮类药物随时有可能被“喊停”，面临退市风险。业内人士指出，若吡格列酮真的退市，届时糖尿病药物市场将重新洗牌。

　　被指控隐瞒安全风险

　　艾可拓(Actos)的化学通用名为吡格列酮，是一种使用非常广泛的治疗Ⅱ型糖尿病用药。艾可拓在1999年进入美国市场，2008年其全球销售额突破40亿美元，成为武田旗下名副其实的重磅产品之一。

　　不过，武田制药却被指隐瞒了吡格列酮可能造成的癌症风险。出席路易斯安那司法审判的患者Terrence Allen表示，他在2004年至2011年期间服用艾可拓治疗糖尿病，此后被诊断出患有膀胱癌。患者认为武田对此负有不可推卸的责任，因为公司在 2001-2005年期间就获得了该药可能引发膀胱癌风险的临床证据，但直到2011年才对医生和患者作出了警告。

　　而当法庭要求武田公司出具相应产品内部资料以证清白时，武田公司却表示，“无法找到此前46名负责艾可拓开发、市场推广及销售的员工所提交的书面材料。”美国路易斯安那州法院陪审团的判决指出，武田制药涉嫌隐瞒糖尿病用药艾可拓可能引发的膀胱癌等安全性风险，需支付惩罚性赔偿金60亿美元，而美国制药企业礼来公司作为该药在美推广阶段的市场合作伙伴，也被连带判罚30亿美元。除此之外，总处罚还包括额外的150万美元补偿性赔偿金。

　　对此，武田制药美国分公司的总法务顾问Kenneth Greisman在一份声明中表示，将动用所有法律手段来推翻此判决，包括可能提出审后动议及提出上诉。武田制药同时强调，目前没有充分证据表明艾可拓与所报道的膀胱癌之间有直接相关。

　　武田方面还称，艾可拓只有在法国和德国出现过涉及下架及医保监管机构的审阅。在审慎审阅后，包括欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)等在内的监管机构，证实含吡格列酮的药物仍然是Ⅱ型糖尿病患者的有效治疗选择，而这些产品在全球范围内有售。

　　而礼来中国方面则表示，目前的证据无法证明该名患者确因服用艾可拓而导致膀胱癌。礼来制药无法认同这一判决并计划采取所有法律手段进行下一步行动，包括上诉。礼来同时称，武田与礼来于1999年至2006年9月在美国共同推广艾可拓，但在中国，礼来没有参与艾可拓的推广。

　　曾多次陷入安全漩涡

　　事实上，吡格列酮自上市伊始便饱受安全质疑。据了解，2011年时，美国诉讼公司吉拉德吉布斯就已针对吡格列酮起诉武田及礼来两家制药公司，指控这两个公司没有警告消费者吡格列酮会增加患膀胱癌的风险。

　　而早在2007年，因为违规隐瞒可能引发心脏疾病风险，艾可拓被强制要求在其包装上标注黑框警示，以加强对消费者的警示。据了解，黑框是美国食品药品管理局(FDA)在处方药标识中最严重的一种警告，使用黑框也意味着禁止直接对消费者进行广告宣传。

　　2010年9月，FDA发布警示信息，并统一修订了吡格列酮说明书，增加对膀胱癌风险的进一步提示。2011年8月，因获悉服用糖尿病药物吡格列酮一年以上，得膀胱癌的风险明显增加， FDA宣布修改吡格列酮的药品标签，要求生产商必须提示长期使用该药物将增加膀胱癌的发病率。

　　FDA称，经过五年的试验，数据显示，大剂量、长期服用吡格列酮药物的患者患膀胱癌的可能性明显增加。因此，FDA要求，此项风险信息将被添加到该款药物标签中的警告和注意事项中。FDA同时提到，法国药品监督管理部门健康产品卫生安全局已经暂停吡格列酮在法销售。该局通过对最近几个月提交的药物警戒数据的后续回顾，得出结论称服用吡格列酮的风险超过其益处。FDA建议，服用吡格列酮的患者不要盲目停止治疗，而应咨询他们的医生以调整治疗方案。

　　此后不久，国家药监局提醒患者在使用吡格列酮过程中如出现血尿、尿频、尿急、排尿疼痛等症状，应立即就诊。在国家药监局发布的第42期《药品不良反应信息通报》中，提醒广大医生和患者关注Ⅱ型糖尿病常用药物吡格列酮的膀胱癌风险，规范吡格列酮的临床应用，降低其使用风险。

　　而根据不良反应评估结果，为控制药品使用风险，国家药监局决定对说明书进行修订。修订后的说明书在“禁忌”项下增加了“现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品”的内容;在“不良反应”项下增加了“膀胱癌与糖尿病患者长期服用吡格列酮有风险增加的趋势”等内容;在“注意事项”项下增加了“治疗开始之前，应向患者或其家属充分解释膀胱癌风险”等内容。

　　吡格列酮面临退市风险

　　公开资料显示，作为吡格列酮的原研制方，武田制药的艾可拓于1999年和2000年先后在美国和欧洲获准上市，并在2004年获准进入中国市场。此次天价罚单事件，尚未波及到中国市场，目前艾可拓仍在中国正常销售。

　　此前，葛兰素史克旗下全球畅销的糖尿病口服药文迪雅，因心血管疾病风险在欧洲遭禁售，并在美国受到限制，随后国家药监局要求加强对这类药物及其复方制剂的使用管理。这给吡格列酮留下庞大的用药空间。2009年12月，武田制药与辉瑞达成联合推广艾可拓协议，两家公司合作开发中国市场。数据显示，艾可拓国内市场份额随之迅猛上升，从2010年的11.36%上升至2011年的20.08%;2012年继续上升至26.57%。

　　不过，与此同时，吡格列酮在安全性方面的不良反应案例也迅速聚集，先后在法国、印度、德国、澳大利亚、日本等多个国家被禁止使用。卫生部全国合理用药监测系统专家孙忠实指出，吡格列酮是目前临床上唯一使用的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，如果FDA下一步限制使用或停用，就意味着这一类别的药全军覆没。

　　据了解，在文迪雅被限后，几十家国内企业纷纷开始了对吡格列酮的仿制生产。来自国家食药监总局数据库的信息显示，目前全国共有37个吡格列酮制剂的生产批文，包括上海凯宝、康芝药业、康恩贝等多家上市公司。业内人士指出，如果吡格列酮真的退市，那么糖尿病药物市场将重新洗牌，而相关制药公司将直接受到冲击。