蛋白质组：解码生命的“天书”

　　 人类和老鼠的外貌可说是天渊之别，但实际上他们却有着近99%相同的基因组。何以“失之毫厘差之千里”？正是蛋白质放大了他们基因上的细微差别。

　　 日 前，中国人类蛋白质组计划全面启动。“基因组学中微小的差异，在蛋白质组学中可以被千倍甚至几近万倍地放大。”亚太蛋白质组组织主席、中国科学院院士贺福 初表示，这一计划的实施将对基因组序列图进行“解码”，进而全景式揭示生命奥秘，为提高重大疾病防诊治水平提供有效手段。

　　 解码生命的“密钥”

　　 提起蛋白质，大家并不陌生。它是生物体内一种极为重要的高分子有机物，约占人体干重的54%。

　　 不过，“蛋白质组”一词却鲜有人了解。其实，蝴蝶由卵变虫、成蛹、再破茧成蝶，幕后“操盘者”并非基因组，而是蛋白质组。“1994年澳大利亚科学家率先提出蛋白质组这个概念，指某个时刻、某个组织、器官或个体中所有蛋白质的集合。”贺福初说。

　　 科学家们之所以对蛋白质组产生浓厚兴趣，还要从人类基因组计划说起。2003年4月，耗资27亿美元、经由6国科学家历时13年奋战的人类基因组计划，以人类基因组序列图的绘制完成为标志，画上了句号。

　　 没想到，更大的挑战还在后头——“科学界曾经认为，只要绘制出了人类基因组序列图，就能了解疾病的根源，但是错了”。国际蛋白质组组织启动计划主席萨姆·哈纳什说，事实上，我们此时只了解10%的基因的功能，剩下的90%仍是未知的。

　　 “人类基因组计划并不像事前所预期的那样，能够逾越蛋白质这一生物功能的执行体层次，揭示人类生、老、病、死的全部秘密。基因组序列只是提供了一维遗传信息，而更复杂的多维信息发生在蛋白质组层面。”贺福初表示。

　　 就 人体而言，各个器官的基因组是一样的，而它们之所以形态、功能各异，正是其结构与功能的物质基础——不同的蛋白质组在“操盘”。“就像蛹化蝶，无论形态如 何变化，基因组是不变的。”军事医学科学院放射与辐射医学研究所研究员钱小红说，人的每一种生命形态，都是特定蛋白质组在不同时间、空间出现并发挥功能的 结果。比如，某些蛋白质表达量偏离常态，就能够表征人体可能处于某种疾病状态。

　　 “无论是正常的生理过程还是病理过程，最直接的体现是蛋白质以及它们的集合体——蛋白质组。”上述专家们表示。“生，源于基因组；命，却一定由蛋白质组决定。只有蛋白质组才能根本阐释生命。”贺福初说。

　　 独辟蹊径的“中国画卷”

　　 事实上，早在上世纪90年代人类基因组计划成形之际，已有科学家提出解读人类蛋白质组的想法。其目标是，将人体所有蛋白质归类，并描绘出它们的特性、在细胞中所处的位置以及蛋白质之间的相互作用等。

　　 《科学》杂志在2001年，也将蛋白质组学列为六大科学研究热点之一，其“热度”仅次于干细胞研究，名列第二。

　　 不过，严峻的现实挑战，让这一想法迟迟停留在“纸上谈兵”阶段。“生物蛋白质数的差别大概是基因数差别的三个数量级左右，人类基因总数大概2万多个，人体内的蛋白质及其变异、修饰体却是百万级的数量。”贺福初表示。

　　 不仅如此，人类基因组图谱只有一张，而蛋白质组图谱每个器官、每个器官的每一种细胞都有一张，且在生理过程和疾病状态时还会发生相应改变。工程的艰巨性可想而知。

　　 但困难并未阻挡住科学家们对其探索的脚步。1995年，首先倡导“蛋白质组”的两家澳大利亚实验室分别挂牌成立蛋白质组研究中心。随后欧美日韩等国均有行动。

　　 1998年初，从事基因组研究的贺福初敏锐地嗅到这朵夜幕后悄然盛开的“莲花”，逐渐将精力投入到这个新兴领域。

　　 2001年，“基因组会战”尚未鸣金，《自然》、《科学》杂志即发出“蛋白质组盟约”。同年秋，“人类蛋白质组计划”开始孕育。

　　 2002 年4月，贺福初在华盛顿会议上阐述“人类肝脏蛋白质组计划”。同年11月，“人类血浆蛋白质组计划”“人类肝脏蛋白质组计划”正式启动，贺福初担任“人类 肝脏蛋白质组计划”主席。其后两年间，德国牵头的“人类脑蛋白组计划”、瑞士牵头的“大规模抗体计划”、英国牵头的“蛋白质组标准计划”及加拿大牵头的 “模式动物蛋白质组计划”相继启动。

　　 然而，很少有人知道，这种以生物系统为单元的研究策略酝酿之初饱受诟病。贺福初回忆，在华盛顿，中国人提出蛋白质组计划必须按生物系统（如器官、组织、细胞）进行一种战略分工和任务分割，一石激起千层浪，争议四起。

　　 “要想通过分工合作来完成全景式分析人类蛋白质组的宏大目标，必须以人体的生物系统作为研究单元和分工的规则。这个策略，10年来合者渐众，不过目前仍存争议，中国的先见之明可能得在下个10年成为不可阻挡的潮流。”贺福初坦陈。

　　 定位疾病的“GPS”

　　 历经10余年的努力，以贺福初为代表的中国蛋白质组研究团队，在该领域向世界交了一份漂亮答卷：

　　 成功构建迄今国际上质量最高、规模最大的人类第一个器官（肝脏）蛋白质组的表达谱、修饰谱、连锁图及其综合数据库；

　　 首次实现人类组织与器官转录组和蛋白质组的全面对接；

　　 在 炎症诱发肿瘤等方面，发现一批针对肝脏疾病、恶性肿瘤等重大疾病的潜在药靶、蛋白质药物和生物标志物。如，2008年，张学敏课题组首次发现炎症和免疫的 新型调控分子CUEDC2，可作为肿瘤耐药的新标志物，从而为克服癌细胞耐药提供了原创性的药物新靶点和治疗新思路。2010年，周钢桥课题组“逮到”肝 癌的易感基因，为肝癌的风险预测和早期预警提供了重要理论依据和生物标记。2012年，张令强课题组研制出世界上首个能特异性靶向成骨细胞的核酸递送系 统，提供了一种基于促进骨形成的全新骨质疏松症治疗途径，向解决骨丢失无法补回这一医学难题迈出了坚实的一步。2014年，张令强课题组首次在国际上揭示 泛素连接酶Smurf1是促进结直肠癌发生发展，并且导致病人预后差的一个重要因子……上述几项成果均发表于国际顶级的《科学》、《自然》系列杂志。

　　 还没来得及分享这一喜悦，激烈的角逐又让他们绷紧了神经。日前，英国《自然》杂志公布美国、印度和德国等合作完成的人类蛋白质组草图。研究人员表示，这一成果有助于了解各个组织中存在何种蛋白质，这些蛋白质与哪些基因表达有关等，从而进一步揭开人体的奥秘。

　　 “尽 管还有许多不完善的地方，但确实是蛋白质组学领域乃至整个生命科学领域，具有里程碑意义的科学贡献。”中国科学院院士饶子和直陈。中国科学院院士张玉奎指 出，虽然中国在蛋白质组的一些领域走在了世界前列，但国外有些团队正快马加鞭，我们不得不警醒，否则很快将被甩出第一阵营。

　　 6 月10日，中国人类蛋白质组计划全面启动实施。“蛋白质组，可以揭示疾病的发病机制和病理过程，发现新型诊断标志物、治疗和创新药物，可以全面提高疾病防 诊治水平。这个项目完成后，将揭示人体器官蛋白质组的构成，一旦哪一部位出现异常即可实现‘GPS定位’，进而找到针对性的诊断措施、干预措施和预防措 施。”

　　 记者了解到，中国人类蛋白质组计划第一阶段，将全面揭示肝癌、肺癌、白血病、肾病等十大疾病所涉及的主要组织器官的蛋白质组，了解疾病发生的主要异常，进而研制诊断试剂以及筛选药物。这将在2017年左右完成。

　　 “这是真正的原始创新，也是中国能够引领世界科技发展的重要领域之一。”贺福初强调说。