登革热疫苗：让人欢喜让人忧

　　每年登革热病毒感染50万人左右，其护理成本给社会、经济以及卫生系统带来极大负担，并让大量家庭破产。

登革热疫苗儿童测试产生不同结果。

　　当前，科研人员和公共卫生官员正被首支登革热疫苗效能测试结果所困扰。不过，在新加坡南洋理工大学公共健康专家Annelies Wilder-Smith看来，有一件事儿十分清楚：“此前科学家还从未见过如此复杂的疫苗。”

　　首支登革热疫苗蕴涵了全球公共与私人卫生团队历经数十年的研究心血，它可使因蚊虫叮咬引发的登革热病毒发病率降低56.5%，更重要的是它还可以使严重登革热导致的出血性高烧减少88.5%。但该疫苗对登革热Ⅱ型病毒只有非常有限的抵抗作用，该病毒是4类登革热血清型之一。令人不解的是，该疫苗只对登革热病毒已感染者和高年龄段的儿童作用比较明显。

　　喜忧参半

　　上月在《柳叶刀》杂志发表的报告称，这些测试结果可能会让登革热疫病感染国家的公共卫生官员处于两难境地，使他们困惑是否要在国内免疫项目中推广这种由法国赛诺菲巴斯德公司生产的疫苗。该疫苗按规定一年注射3次，但它在一些Ⅱ型登革热病毒血清型发病集中的地区效用仍非常有限。由于该疫苗在防止登革热病毒复发中作用最有效，因此对于那些疫情并不严重的亚热带国家，该疫苗的用武之地更让人质疑。来自瑞士日内瓦世卫组织免疫与疫苗部门的高级官员Joachim Hombach表示，该疫苗的应用毫无疑问会转化为对公共卫生有利的因素。但他补充说，每个国家都应根据各国的病毒流行特征，仔细研究疫苗使用的成本、风险与收益。

　　由于其复杂性，当前人们对登革热病毒仍知之甚少，研究出对其具有针对性的疫苗并非易事。目前，出现在热带地区的4种登革热病毒血清型均由埃及伊蚊引发，但该病毒在不同时期、不同地区往往呈现出不同的流行特点。初步感染任何一种血清型的登革热病毒都会导致发烧、出红疹、肌肉与关节疼痛等典型临床表现，但是再次感染登革热病毒就会增加一种叫作抗体依赖增强作用引发的健康风险，而目前研究人员对其发病原因仍不明确，该作用会导致出血性高烧，使人产生疲劳虚弱、内出血等情况，有时甚至致死。世卫组织称，登革热病毒每年致死达到2万人。每年该病毒感染达到50万人左右，其护理成本“给社会、经济以及卫生系统带来极大负担，并让大量家庭破产”。Hombach说。

　　随着当前全球城市化进程的推进，登革热感染带来的社会负担也稳步攀升，花盆、废弃的轮胎以及建筑工地的水坑都给蚊子繁殖造成了机会。上世纪70年代前，只有9个国家曾遭遇严重的登革热疫情；现在，该病在全球100多个国家蔓延，而且疫病的发病频率和严重程度都有所增加与恶化。“东南亚国家的大多数公共卫生官员都表示，登革热是他们心头最大的忧虑。”新加坡杜克—国大医学研究生院登革热病毒研究专家Duane Gubler说，然而当前却缺乏相应治疗性药物。

　　登革热疫苗开发工作可追溯到上世纪40年代。一开始，研究人员认为相关疫苗应该是四价的，以平衡预防4种登革热血清型病毒，减轻疫情，但研究证明这种想法非常具有挑战性。泰国曼谷玛希隆大学的一个研究团队就是当时的先行者之一，他们通过对所有4种血清型病毒进行传代培养，试图在一个病毒减弱时开发出相应的活性减毒疫苗。赛诺菲巴斯德公司和玛希隆大学搭档从上世纪90年代中期启动该疫苗研究项目，但是由于在培养过程中找不到潜在的可以减弱的血清型病毒，他们在2004年放弃了这项实验。赛诺菲巴斯德公司随后转变了策略，他们使用黄热病活性减毒疫苗作为根基，在其中植入每种血清型登革热病毒的包膜和膜蛋白基因，并对4种嵌合体疫苗逐一进行了安全测试，然后把它们混合起来开发出目前的候选疫苗并进行了进一步测试。他们用一项标准的体外病毒蚀斑减少中和试验（PRNT）预测其免疫效果。实验结果表明，该疫苗大体上对4种作用有限血清型登革热病毒具有预防作用。

　　作用有限

　　但2012年9月在泰国进行的第二阶段疫苗测试结果却传出令人沮丧的消息。尽管疫苗使一期PRNT产生了效用，但四价灭活疫苗对Ⅱ型血清型病毒几乎没有任何预防作用。彼时，赛诺菲巴斯德公司已启动了另外两项规模庞大的三期随机双盲测试，根据最近报道，其中一项研究涉及了5个东南亚国家的1万名儿童，而另一项则涉及了5个拉美国家超过2万名研究对象。今年晚些时候，第二期测试结果将公之于众。

　　在目前的测试中，疫苗对4种登革热血清型病毒中的Ⅲ型和Ⅳ型预防作用达到75%，但是对于Ⅱ型病毒效用则下降到35%。这个消息让其他一些开发登革热疫苗的团队非常不安，这些团队研究的大多数疫苗已经在减弱某种血清型病毒上显出一定成效，但他们几乎都在用PRNT实验作为指导原则，而这种方法现在却存在质疑。“PRNT研究成果是一种不完善的免疫产品。”杜克—国大医学研究生院研究专家Eng Eong Ooi说。研究人员现在正在对疫苗进行更精确的测试，但到目前为止，还没有任何一个成果可以投入使用。

　　另一个让研究人员困惑的问题就是赛诺菲巴斯德疫苗为何对感染过登革热病毒的患者更有效。“测试结果意味着对于那些没有感染过登革热的人来说，该疫苗作用微乎其微。”杜克—国大医学研究生院Wilder-Smith说。但Gubler认为，该疫苗对于一些国家和地方仍然有应用价值：“因为那些国家的大多数人已经有过登革热感染经历，因此可以预防疫病恶化。”

　　赛诺菲巴斯德公司法国里昂登革热项目负责人Guillaume Leroy说，公司希望疫苗可以对登革热疾病发挥重要作用，目前正加速推进相关研究工作。该公司斥资4亿美元在法国Neuville-sur-Saone 打造的疫苗厂每年可以生产1亿支疫苗，但目前它正在推迟给登革热疫苗定价的决议时间，估计价格方面的决定要在今年第二期疫苗测试结果出来后才能进行。

　　然而，由于目前的登革热疫苗功效仍不完善，届时是使用该疫苗还是继续等待仍在研究中的疫苗？被登革热病毒困扰的国家将会面临两难选择。对此，Wilder-Smith表示：“各国究竟会对潜在的疫苗产生哪些反应？这也值得期待。”