Science颠覆性论文：神经退行性疾病治疗新方向

　　项惊人的研究发现颠覆了数十年来对机体修复解折叠蛋白质机制的认识，其大大扩展了开发出一些疗法来预防与大脑中错误折叠蛋白质相关的一些疾病，如阿尔茨海默氏症和帕金森氏病的机会。

　　加州大学伯克利分校分子与细胞生物学系干细胞研究教授、霍华德休斯医学研究所研究员Andrew Dillin说：“这一研究发现提供了有关蛋白质折叠疾病的另外一种观点；及追寻它们的一条新途径。”

　　Dillin、加州大学伯克利分校的博士后研究人员Nathan A. Baird和Peter M. Douglas，以及他们的同事们将研究结果发布在了10月17日的《科学》（Science）杂志上。

　　细胞付出大量的努力来防止蛋白质解折叠，因为作为一种酶或是结构成分，蛋白质的活性有赖于正确的形状和折叠。

　　至少有350种独立的分子伴侣不断地巡查细胞，重新折叠错误折叠的蛋白质。热是蛋白质的主要威胁之一，在煎鸡蛋时澄清的白色蛋清会变得不透明证实了这一点，这是因为蛋白质解折叠，随后像意大利面条那样缠结。

　　35年来，研究人员一直都认为像发烧那样，当细胞经历热休克时，它们会生成一种蛋白触发一连串事件，让更多的伴侣蛋白上场重新折叠有可能杀死细胞的解折叠蛋白。这一称作为热休克因子1（HSF-1）的蛋白质是通过结合到350多个伴侣蛋白基因的上游启动子上，上调基因的活性，启动伴侣蛋白军队做到这一点的。这些伴侣蛋白最初被称作为“热休克蛋白”。

　　给动物注入HSF-1证实不仅可以提高它们对热应激的耐受，还能够延长寿命。

　　因为错误折叠蛋白质累积与衰老和阿尔茨海默氏症、帕金森氏病和亨廷顿氏病等神经退行性疾病有关联，科学家们一直在寻找一些方法来人为地增高HSF-1，以减少最终杀死脑细胞的蛋白质斑块和缠结。到目前为止，尽管这样的增强剂延长了包括小鼠在内一些实验动物的寿命，但却大大增加了癌症的发病率。

　　Dillin研究小组在线虫实验中发现，HSF-1不只是触发释放了伴侣蛋白。它还具有一个同等重要的功能就是稳定细胞的细胞骨架——将基本材料运送到细胞各处的高速公路。

　　“我们认为，应该寻找一些途径来使肌动蛋白（actin）细胞骨架变得更好，而不是生成更多的HSF-1来阻止亨廷顿氏病一类的疾病。这种策略或许可以避免上调HSF-1带来的致癌副作用。

　　处于战争中的细胞

　　Dillin将细胞经历热休克比喻为一个国家遭受攻击。在战争中，侵略者首先切断所有的通讯，如道路、铁路和桥梁，以阻止医生来治疗伤员。同样，热休克破坏了细胞骨架高速公路，阻止了伴侣蛋白“医生”到达患者——错误折叠蛋白处。

　　“我们认为HSF-1不仅引出了更多的伴侣蛋白、更多的医生，也确保了道路完好无损，维持一切的功能，确保伴侣蛋白可以到达病人和受伤的战士那里，”他说。

　　尤其是研究人员发现，HSF-1上调了另一个基因pat-10，其生成的一种蛋白质稳定了细胞骨架的构件actin。

　　通过提高pat-10的活性，他们能够治愈改造表达亨廷顿氏病基因的线虫，也延长了正常线虫的寿命。

　　Dillin推测，HSF-1的主要功能实际上是保护actin细胞骨架。他和他的研究小组突变了HSF-1，使得它不再提高伴侣蛋白，由此证实了“只要你使你的细胞骨架能够更好地运作，在具有正常水平热休克蛋白的情况下你可以在热休克中存活下来。”

　　他指出，研究小组的结果，即提高伴侣蛋白并非是在热应激下生存的必要条件，与当前的看法如此矛盾对立，以致“我让我的博士后在三年的时间里都终日苦恼，坚持更多的实验来排除错误”。当Dillin近期将结果给蛋白质折叠研究团体的成员时，他说许多人的第一反应竟是“这很有道理。”