CRISPR：世纪最重磅的生物技术，究竟是谁该拥有它？

Jennifer Doudna （左）和Emmanuelle Charpentier

　　上个月在美国硅谷，科学家Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier身穿黑色礼服获得了奖金为300万美元的生命科学突破奖。她们因开发出强大且应用范围极广的基因组编辑工具CRISPR-Cas9获奖，CRISPR被誉为本世纪目前为止生物技术领域的最大突破。

　　笔者上个月也对该新闻进行了报道，当时心中也有疑问，为什么为人熟知的CRISPR/Cas9技术的先驱，MIT-Harvard Broad研究所的张锋没有获奖。读者中也有很多人产生同样的疑问。

　　今年4月15日， Broad研究所成功申请了CRISPR-Cas9技术的ZL，张锋博士就是该ZL的发明者，这使得他和他的研究所几乎可以控制所有与CRISPR相关的重要商业使用。

　　那么问题来了！为什么CRISPR的ZL和科学突破奖落在了不同的人手中？

　　CRISPR-Cas9技术的ZL申请表

　　现在问题争论的焦点是，谁在什么时候发明了什么？这就涉及到三家大量融资的创业公司，六个大学以及数千页的法律文件。其中一家公司是Emmanuelle Charpentier与人联合创办的瑞士药物研发公司CRISPR Therapeutics。CRISPR Therapeutics的现任CEO Rodger Novak说：“知识产权在这个领域是相当复杂的，每个人都知道这其中充满了矛盾。”

　　科学家们认为，CRISPR可能是自20世纪70年代生物技术时代开启以来出现的最重要的基因工程技术。CRISPR系统具有搜索和替换DNA的双重功能，可以让科学们通过替换碱基，轻松的改变DNA的功能。在过去的几个月里，科学家们已经证实，利用CRISPR可以治疗小鼠的肌肉萎缩、罕见肝脏疾病，使人类细胞免疫HIV等惊人的功能。

　　虽然，目前还没有CRISPR相关的药物存在，但如果CRISPR确实是像科学家们所预测的那样厉害，那么对它的商业控制将价值十亿美元。ZL控制对创业公司来说非常重要。目前与CRISPR相关的几家公司已经快速筹集了超过8000万美元的资金，目的是让CRISPR能够尽快地治愈毁灭性的的疾病。这些公司预计在不到三年内可以开展临床试验。

　　CRISPR的ZL究竟该花落谁家？

张锋

　　张锋依靠4300万美元的风险投资创办了Editas Medicine。值得一提的是，Editas Medicine并没有完全占用CRISPR技术。这是因为获得生命科学突破奖之一的加州大学的结构生物学家Jennifer Doudna也是Editas Medicine的联合创办人之一。 自张锋ZL申请成功之后，她就与公司中断了关系，并将自己的知识产权（还在申请中的ZL）授权给了Intellia Therapeutics，一家上个月才公布的创业公司。

　　让问题变得更加复杂的是，另一位获奖者Emmanuelle Charpentier将她在相同ZL中的权力卖给了CRISPR Therapeutics。

　　在一封邮件采访中，Jennifer Doudna表示，她与Editas Medicine不再有任何牵连。但是她拒绝回答更多与ZL有关的问题。

　　很少有研究人员愿意参与到这场ZL争斗中，他们担心任何他们说出来的话以后会被拥有ZL的人用来针对他们。Emmanuelle Charpentier说：“CRISPR的出现带来了很多兴奋，同时也带来了很多压力。我们应该继续做什么，建立什么样的公司？对局内人来说都混乱无比，对局外人而言当然更加困惑。”

　　对学术实验室而言，他们并不等待这个ZL纠纷早日得到解决，相反的，他们正竞相组织强大的团队来进一步完善基因编辑技术。比如，在哈佛医学院，基因组学顶级专家George Church的团队有30人在参与研究工作。

　　张锋说：“随着新研究成果的不断出现，任何ZL的重要性都越来越不清晰。虽然ZL很重要，但是其实我真的不重视ZL。任何技术最终的形式都是改变人们的生活。”

　　CRISPR/Cas的发现过程究竟是怎么样的？

　　CRISPR/Cas是在大多数细菌和古细菌中发现的一种天然免疫系统，可用来对抗入侵的病毒及外源DNA。2012年，Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier领导的研究小组发表的一篇关键文章中揭示了天然免疫系统是如何变成编辑工具的。至少，可以在试管中切割任何的DNA链。

　　接下来，科学家需要证明的是这种充满魔法的编辑工具能否运用到人类细胞的基因组上。2013年1月，哈佛大学的George Church实验室和Broad研究所的张锋发表文章证实了上述问题的答案是肯定的。Jennifer Doudna在几周后，也发表了她自己的结果。

　　随后，科学家们意识到CRISPR可能将成为一个非常灵活的改写DNA的工具，并用于治疗多种遗传疾病，如血友病、罕见代谢疾病甚至神经退行性疾病。

　　风险投资集团很快的就开始召集CRISPR背后的关键科学家，占有ZL，创立公司。Emmanuelle Charpentier在欧洲创立了CRISPR Therapeutics。Jennifer Doudna之前与张锋共同创立了Editas Medicine，离开Editas Medicine后她现在创立了一家小公司Caribou Biosciences。

　　张锋的Editas Medicine公司4300万美元的风险基金分别来自Third Rock Ventures 、Polaris Partners和 Flagship Ventures。Editas Medicine看起来就像基因编辑初创公司中的梦之队。

　　张锋获得CRISPRZL，引起很大的震惊

　　在今年4月，张锋和Broad研究所获得了CRISPR相关的首个ZL。ZL权限包括在真核细胞或者任何细胞有细胞核的物种中使用CRISPR。这就意味着，他们拥有在除细菌外的任何生物中使用CRISPR的权力，包括老鼠、猪、牛和人。

　　这项ZL一出，引起了很大的震惊。因为，Broad研究所花了额外的费用在不到六个月就得到了ZL，并且很少有人知道这项ZL的到来。ZL超过了1000页的文件。根据张锋表示，Jennifer Doudna在她早期ZL申请中的预测CRISPR将会对人类细胞有用只是一种猜想；相反地，他是第一个证明CRISPR惊人作用的人。

　　许多科学家都在设法让CRISPR运用到人类细胞中。事实上，能够在不同的生物体中再现一项技术的能力是这项技术最令人激动的标志。就ZL而言，很明显CRISPR将可以对人类细胞起作用，而张锋的发明可能并不配得上他拥有这项ZL。

　　更重要的是，这也让科学的信用处于风口浪尖。为了证明他是第一个发明者，即第一个在人体细胞中使用CRISPR-Cas的人，张锋提供了他的实验室笔记本的快照，表明他在2012年年初就建立并运行了CRISPR-Cas系统。这个时间甚至早于Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier发表她们的研究成果以及提交她们自己的ZL申请。

　　这个时间就意味着，张锋是独立的建立了CRISPR-Cas编辑系统。在一次采访中，张锋肯定的说，是他自己发现了CRISPR-Cas在人类细胞中的应用。当被问到从Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier的论文中学到什么时，他说：“不多。”

　　这场ZL大战还未结束！

　　并不是每个人都对这个结果信服。“我们能说的是，我和Jennifer Doudna在我的实验室做了我们的实验。” Emmanuelle Charpentier说，她现在是德国汉诺威医学院Helmholtz感染研究中心的一名教授，“这一切似乎很夸张，因为CRISPR-Cas技术是人很容易学会的技术。事情发生的太快了。”

　　这还不是这场ZL大战的结局。尽管Broad研究所的动作非常快，但是Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier的律师希望在美国启用ZL抵触程序（interference proceeding），通过该程序一个发明者可以接手另一个发明者的ZL。谁会赢取决于哪位科学家可以提供更早日期的实验笔记、邮件或者文件。

　　Emmanuelle Charpentier说：“我非常坚信，这一切在未来会得以澄清，这个故事最终的结局也会是美好的。”