诺奖得主下场维权，PD1ZL之战会波及国内？

　　诺贝尔奖得主 Tasuku Honjo 6 月 5 日在京都举行新闻发布会称，6 月中旬会向大阪地方法院提起诉讼，要求小野制药公司 (Ono Pharmaceutical Co.) 支付 226 亿日元 (约合 2.07 亿美元) 关于治疗癌症的 PD-1 药物研发ZL使用费，并承诺会将一部分赔偿捐赠给京都大学，建立一项基金，以支持年轻的研究人员。

两度申诉

　　今年 78 岁的 Tasuku Honjo 因其通过抑制免疫系统负调控来治疗癌症的研究获得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。1992 年，他最先发现一种免疫球蛋白受体与细胞程序性死亡有关，并将之命名为 PD-1（Programmed cell death protein 1）。随后，Honjo 验证了在动物癌症模型中抑制 PD-1 可恢复 T 细胞靶向并杀死癌细胞的能力。

这一发现为后来开发抗癌药物 PD-1 抑制剂奠定了重要基础。

图 | 2018 年获诺贝尔奖时 Tasuku Honjo 与妻子 Shigeko Honjo 的合影（来源：AP IMAGES）

　　当时 Honjo 想将 PD-1 相关发现用于治疗癌症，但由于包括京都大学（Honjo 任职的大学）在内的日本大学没有任何管理ZL的能力，甚至没有钱来支持申请ZL，所以他将目光转向了小野制药公司。

　　关于 Honjo 与小野制药公司的ZL申请合作最早可以追溯到 1995 年，这是全球第一个 PD-1 相关ZL。

图 | Honjo 与小野制药公司共同拥有的第一个关于 PD-1 的ZL（来源：JUSTIA Patents）

　　当时，Honjo 与小野制药公司在日本提交了ZL申请，1997 年 5 月双方共同获得ZL权，主要权利为 PD-1 蛋白可能对治疗各种感染、抑制 / 加速肿瘤等有用。Honjo 说：“他们没有参与任何科学研究，但是帮我申请了ZL。”随后的二十多年里，Honjo 和小野制药公司在日本进行了一共 35 项以 PD-1/ PD-L1 特性为基础治疗癌症的相关ZL申请。

双方共同拥有关于 PD-1 的ZL权为如今 Honjo 的维权埋下了隐患。

　　时间的指针拨回 2006 年，Honjo 与小野制药公司签订了一项关于 PD-1/ PD-L1 制药ZL许可协议，协议中规定 Honjo 可获得 0.75％药品销售额和ZL使用费。在签署这项协议时，Honjo 一定没想到在之后的十几年里与 PD-1 有关的抗癌药物会逐渐拥有百亿市场。

　　2019 年 4 月，Honjo 举办了一场新闻发布会，要求与小野制药公司重新开展合同谈判，希望根据药品的销售情况增加他的报酬。Honjo 的代表律师说：2006 年签署的协议中，小野制药公司没有对 Honjo 应得的报酬做出充分解释，他只能从药品的销售和ZL许可费收入中获得不到 1% 的份额，这不能反映出他所做的贡献。合理的水平是 5% 到 10%。”

　　此时的 Honjo 还是希望与小野制药公司直接谈判，以避免诉讼程序。但小野制药公司发言人表示：“我们尊重他，但（他所说的）大大偏离了目前的协议。”

　　而 Honjo 与小野制药公司之间的纠葛远不止单纯的“利益分配不均”。

　　2014 年，小野制药公司和百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，以下简称 “BMS”）共同研发的 PD-1 抑制剂——Opdivo®（O 药）在日本和美国获得上市批准。2015 年，Opdivo® 在欧洲获得 EMA（欧洲药品管理局）上市批准。其中，小野制药公司负责 Opdivo® 在日本市场的销售，BMS 负责美国及欧洲市场。巧的是，默沙东公司研发的“阻断 PD-1 的细胞通路” 的药物 Keytruda®（K 药）同样于 2014 年在美国获得上市批准，于 2015 年获得 EMA 上市批准。

　　紧接着，BMS 联合小野制药公司分别在美国和欧洲向默沙东公司提起诉讼，称其研发的药物 Keytruda® 侵权 Opdivo® 的ZL。经过 3 年的“厮杀”，终于在 2017 年 1 月，BMS 和小野制药公司获胜，默沙东公司需向 BMS 和小野制药公司支付 6.25 亿美元和 Keytruda® 在 2017 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日期间的 6.5% 销售分成、2024 年 1 月 1 日至 2026 年 12 月 31 日期间 2.5% 销售分成，作为ZL使用费。小野制药公司和 BMS 则按照 1:3 的比例平分这笔赔偿。

　　Honjo 表示在这场维权案中他也有付出，小野制药公司曾承诺将赔偿总额的 40% 分给他，但他至今还没有收到这笔钱。

　　经历了 3 年谈判无果后，今年 6 月 Honjo 召开了文章开头所说的新闻发布会，宣布决定向小野制药公司索赔 226 亿日元，拿回默沙东公司赔偿给小野制药公司的ZL使用费。Honjo 表示，他还有资格从小野制药公司和 BMS 收取ZL使用费，因为两家公司都出售 PD-1 单抗药物 Opdivo®。

　　而小野制药公司的发言人拒绝就 Honjo 准备发起的诉讼发表评论，因为“没有观看他的新闻发布会”。

业内点评：战火是否会引向国内？

　　全球 PD-1/PD-L1 技术经过上世纪 90 年代的技术孕育期和本世纪前 10 余年的技术波动成长期后，大致在 2012 年前后正式进入技术成长期，ZL申请人数量和ZL数量总体出现大幅增长，直至 2016 年达到顶峰——ZL申请人和ZL族数量分别达到 298 个和 347 项。

　　但相比国际市场上火热的 PD-1 ZL之争，国内市场还较为“安静”。

　　华夏泰和ZL代理人阴亮说：“国内法律对于药品类ZL的实质性要求与国外法律没有本质区别，但是中国ZL审查过程中对于创造性的评价以及实验数据的采信相比欧美更加严格。主要体现在答复审查意见时对于补充实验数据的采纳以及对于修改文本的接受。”

　　“外企在中国市场实施药品ZL保护时需要注意什么？”生辉追问。

　　阴亮说：“某些药品侵权诉讼有时需要进行司法鉴定，这时找到有丰富药品鉴定经验的司法鉴定机构存在困难。此外，法官通常没有医药技术背景，理解药品ZL权利要求保护范围存在困难，不同地区的法院对于权利要求保护范围的确定有时存在不同，甚至作出相互冲突的结论。当前处于侵权诉讼的药品ZL被国家知识产权局和法院认定为无效的比例非常高，因此，权利人在行使权力的过程中存在ZL权被无效的高风险。”

　　北京市金杜律师事务所IP诉讼部资深律师李超也表示：“医药类ZL在中国想获得ZL，实际上难度是高于欧美的。”

　　李超律师补充道：“中国ZL法对于实验数据的增补、ZL文件的修改、功能性限定的要求，都比较严格。对于实验数据的补充限定的非常严格，一般不太接受补充数据，因为，中国的审查员认为会违反先申请原则，所以想通过实验数据的补充来证明ZL公开充分、得到支持、具备创造性，难度还是都挺高的。”

　　我国ZL法第十六条和ZL法实施细则第七十八条对ZL使用费都有明确的比例规定 ：在ZL权有效期限内，实施发明创造ZL后，每年应当从实施该项发明或者实用新型ZL的营业利润中提取不低于 2%或者从实施该项外观设计ZL的营业利润中提取不低于 0.2%，作为报酬给予发明人或者设计人，或者参照上述比例，给予发明人或者设计人一次性报酬；被授予ZL权的单位许可其他单位或者个人实施其ZL的，应当从收取的使用费中提取不低于10%，作为报酬给予发明人或者设计人。

　　相比之下，Honjo 与小野制药公司在 2006 年所签协议中获得 0.75% 药品销售额和ZL使用费确实不多。

图 | PD-1/PD-L1 ZL来源区域分布（来源：论文）

　　“在国内，虽然有条例明确规定ZL报酬的比例区间，但职务发明奖励报酬的实现仍然存在问题，尤其对于跨国企业来说”，北京市立方律师事务所李春晅告诉生辉，“目前还没有关于职务发明奖励报酬的条例，现行规定中存在不够清晰的地方，给外企带来了一定的合规风险。”职务发明指的是企事业单位、国家机关等的工作人员执行本单位的任务或者主要是利用本单位的物质条件所完成的职务发明创造。在ZL法中，这种关系集中体现为职工完成的发明创造的权利归属问题。

　　他进一步解释道，跨国企业在中国设立子公司的情况下，子公司的职务发明归属于母公司，母公司为ZL权人。按照目前的常规操作，发明人直接从子公司获得奖励而非从ZL权人也就是母公司手中获得，这在法律上就存在一定的不合规风险。“利益均衡是一个难题，特别是在面临大量财富的时候。”

创新、ZL“两开花”

图 | PD-1/PD-L1 主要ZL申请人（来源：论文）

　　全球 PD-1/PD-L1 技术领域的主要ZL申请人中排名前 3 的是百时美施贵宝、默沙东和罗氏，排名靠前的均为国外申请人，可以看出，针对 PD-1 靶点的药物研发的主要来源于企业利润驱动，这些企业可能是未来国内药企争夺本土市场的重要竞争对手。

　　根据未来智库发布的国内 PD-1 单抗行业研究报告显示：国内已上市及正在进行中后期临床试验的 PD-1/PD-L1 单抗药物有 20 个，包括 13 个 PD-1 单抗和 7 个 PD-L1 单抗。对于国内企业来说，创新和药品研发速度也是竞争焦点之一。联合免疫治疗、在治疗各种肿瘤中的应用、联合小分子靶向药物治疗、疗效预测生物标记物的检测四个方向是 PD-1/PD-L1 领域的技术研究热点，也是 PD-1 后半场的竞争方向。

（生辉根据公开资料整理）

　　恒瑞医药相对而言具有较强的知识产权保护意识，在国内布局了多方面ZL组合拳，也较为重视海外市场，相继进入美国、欧洲、澳大利亚、巴西等地区布局ZL壁垒。信达生物在 2012 年至 2017 年期间，提交了ZL申请 28 件，布局范围涉及阿根廷、约旦、黎巴嫩等国家。君实生物在国内目前仅有三篇相关ZL，海外市场布局较为薄弱。相较于跨国企业全面且坚实的ZL壁垒，国内企业对于知识产权的布局尚处于起步阶段。

　　从ZL分布区域来看，美国和日本是全球 PD-1/PD-L1 技术研发的先行者，中国在 2012 年以后开始奋起直追，目前在该领域的ZL位居全球次席。

图 | 主要ZL国家全球ZL族布局（来源：论文）

　　美国和日本都十分重视向海外申请ZL，能十分清晰地看到其外向型的市场战略。而中国不太重视向海外布局相关ZL，中国仅有不到十项 PCT ZL（国际ZL体系）申请，而美国已经提交了百余项。这一方面提现了国内创新主体对ZL保护的忽视，另一方面也体现出国内真正有价值的创新技术太少。

　　对于国内企业来说，技术创新和ZL布局同等重要。在编织ZL保护网、做好ZL防御及主动进攻的ZL策略之外，基于ZL的后续研发和创新仍然是立身之本。

　　参考：

　　http://www.asahi.com/ajw/articles/13436020

　　https://www.sciencemag.org/news/2020/06/nobel-laureate-tasuku-honjo-sue-japanese-drug-firm-22-billion-yen

　　http://le.cnki.net/kmobile/Journal/detail/PRDT_PHAJ/KJZG201901011