MolecularCancer:制小细胞肺癌的生长和转移的发现

　　小细胞肺癌(SCLC)是一种转移性神经内分泌疾病，仍然是最致命的实体肿瘤类型之一。最初，小细胞肺癌对常规化疗有反应，有效率约为60%-70%；然而，大多数小细胞肺癌患者对一线治疗产生抗药性，复发，并在几个月内死亡。

　　由于小细胞肺癌的高转移率、诊断延迟和顽固性行为，可用的治疗方法有限，尽管免疫疗法被结合到基于铂类的一线治疗中，但小细胞肺癌总体存活率或预后的改善仍然很差。

　　近日，来自内布拉斯加大学医学中心的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“MicroRNA-1 attenuates the growth and metastasis of small cell lung cancer through CXCR4/FOXM1/RRM2 axis”的文章，该研究结果表明miR-1是减少小细胞肺癌生长和转移的关键调节因子。它针对CXCR4/FOXM1/RRM2轴，具有开发新的小细胞肺癌治疗方法的高潜力。

　　小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性肺癌亚型，复发率高，预后差。由于缺乏潜在的药物靶点，小细胞肺癌患者的治疗选择很少。MicroRNAs(MiRNAs)提供了一系列有趣的治疗分子；然而，调控小细胞肺癌生长和转移的miRNAs的识别及其确切的调控机制尚不清楚。

　　为了确定调控小细胞肺癌的新的miRNAs，研究者对供者/患者血清样本进行了miRNA测序，并分析了来自小细胞肺癌患者肿瘤的大量RNA测序数据。此外，研究者开发了一种基于纳米技术的高灵敏度方法来检测患者血清样本和SCLC细胞系中的microRNA-1(miR-1，已鉴定的miRNA)。

　　为了评估miR-1的治疗潜力，研究者建立了各种体外模型，包括miR-1海绵(miR-1Zip)和DOX-on-miR-1(Tet-on)诱导的稳定过表达系统。建立小鼠心内注射小细胞肺癌细胞模型(miR-1Zip和DOX-on-miR-1)，探讨miR-1在小细胞肺癌转移中的作用。用原位杂交和免疫组织化学方法分别检测miR-1和靶蛋白(鼠和人肿瘤标本)的表达。用双荧光素酶试验验证miR-1的靶标，用染色质免疫沉淀法研究蛋白基因的相互作用。

　　与其匹配的正常对照组相比，小细胞肺癌患者肿瘤组织和血清样本中miR-1的表达持续下调，这些结果在小细胞肺癌细胞系中重复。在小细胞肺癌细胞系中，miR-1的功能研究显示细胞生长和致癌信号减少，而miR-1的功能丧失研究挽救了这一作用。

　　在小鼠模型中，心内注射miR-1小细胞肺癌细胞系的功能增强可减少远处器官转移，而miR-1功能丧失则促进生长和转移。机制研究表明，CXCR4是miR-1在小细胞肺癌中的直接靶点。通过无偏转录组分析，研究者发现CXCR4/FOXM1/RRM2是调控SCLC生长和转移的唯一轴。6

　　综上所述，研究结果表明miR-1是小细胞肺癌生长和转移的关键调节因子。由于miR-1在小细胞肺癌中的抗肿瘤作用，本研究结果提出了一个新的机制见解，即miR-1靶向CXCR4/FOXM1/RRM2轴，从而抑制小细胞肺癌的生长和转移。

　　这项研究揭示了miR-1在小细胞肺癌中的潜在作用，并合理地将CXCR4/FOXM1/RRM2轴或该轴的单个成员作为治疗靶点，以开发新的小细胞肺癌治疗方法。此外，研究者还设计了一种高灵敏度的纳米探针介导的非侵入性miR-1检测方法，该方法可以作为未来miR-1的诊断工具，也可以优化用于检测其他miRNAs。

　　这些发现进一步为利用血清miR-1水平作为这种毁灭性疾病的生存和预后的潜在生物标志物或非侵入性预测指标提供了平台。

　　参考文献

　　Parvez Khan et al. MicroRNA-1 attenuates the growth and metastasis of small cell lung cancer through CXCR4/FOXM1/RRM2 axis. Mol Cancer. 2023 Jan 4；22(1):1. doi: 10.1186/s12943-022-01695-6.