溶瘤病毒以外溶瘤疗法的进展和前进方向

　　最近法国科学家在《自然综述临床肿瘤》杂志发表一篇综述文章介绍现在溶瘤病毒以外溶瘤疗法的进展和前进方向（Oncolysis without viruses — inducing systemic anticancer immune responses with local therapies | Nature Reviews Clinical Oncology）。现在非病毒溶瘤疗法包括物理手段如热溶瘤（激光、微波、辐射等）、冷溶瘤、电溶瘤、光溶瘤，和化学手段如溶瘤多肽（如LTX-301）等。上述这些局部物理和化学疗法可以和局部/系统给药的免疫疗法（如PD-1药物）联用，也有递送技术试图解决溶瘤药物系统给药问题。目前这个领域有几个底层问题需要解决，如哪些局部免疫指标能预测全身疗效、对于转移患者哪一类病灶适合给药、肿瘤的哪个阶段适合溶瘤药物（晚期转移还是早期手术前）、临床终点、最佳剂量（最大耐受剂量MTD、还是最优生物剂量BOD）等。

　　药源解析

　　溶瘤病毒已经是临床确证概念、并有T-Vec上市，几乎所有大药厂都最近几年收购了溶瘤病毒资产在这个领域布局。溶瘤病毒因为局部给药所以安全性很好、可以用于手术前新辅助治疗，又因为溶瘤释放多种患者自身肿瘤抗原、所以可以杀伤异质性较高的晚期肿瘤。但是溶瘤病毒生产使用更像细胞疗法、非常复杂，患者要在生物隔离间用药。溶瘤病毒还有一个致命弱点就是一方面需要激活免疫系统杀伤肿瘤，但免疫系统也是病毒的天敌、所以如同人体炸弹可能与肿瘤同归于尽，这缩短了有效药物暴露时间。

　　物理、化学溶瘤疗法则没有这个障碍，但是溶瘤是个定义还比较模糊的概念、所以如何开发这类药物还在探索期，最近Novocure 的肿瘤治疗场疗法是个重要进展。生物学上溶瘤指细胞膜破损造成的细胞死亡，但治疗上溶瘤药物暗指可以像溶瘤病毒一样能引起全身免疫反应。多数细胞毒药物虽然安全窗口很小但也部是地毯式轰炸，否则一点窗口都没有。成功的细胞毒药物也是通过细胞内部所谓的程序性死亡机制、多少要遵循一点日内瓦公约。程序性死亡之所以存在就是因为除了执行细胞死刑外还会安排一些后事，这包括减少释放肿瘤抗原和免疫佐剂如DAMP、以避免正常组织被大规模破坏，也就是避免溶瘤事件。但很多成功化疗药物和物理疗法被认为多多少少有一定免疫原性、即有一定溶瘤特征，但系统理性设计还比较早期。

　　理论上溶瘤药物优势有两个，一是充分利用肿瘤细胞内部的肿瘤特异抗原、诱导全面彻底杀伤高异质性肿瘤，二是因为局部给药所以系统毒性很低、可以用于肿瘤早期治疗。化疗虽然力大无穷，但有勇无谋。剂量高了患者受不了、剂量低了总会有耐药株逃逸。溶瘤药物理论上可以只杀伤一小部分各类肿瘤，然后把得到的抗原信息通知免疫系统、免疫系统会派兵杀伤肿瘤大部队。这类似火烧赤壁，免疫系统是东风、溶瘤药物只要每个方队点燃一条战船即可。当然理论上这个策略很高明，但实际操作怎么杀伤能释放最多完整抗原、怎么增加免疫佐剂释放还需要进一步研究。毕竟连周公瑾也没有孔明借东风的神力，而我们多数人还是蒋干的水平。

　　化疗的系统毒性是个老大难问题，基本上孩子和洗澡水一起倒掉。这里有两个层面的问题，一是晚期肿瘤作为系统疾病局部给药如果不能引起全身反应意义有限。所以溶瘤药物的一个主要目标是要局部给药能产生远端效应，这个性质已经在很多临床前实验和部分临床试验中得到验证。二是局部给药药物在局部能停留多久。化疗局部给药通常很快逃逸到全身、所以效果有限。如果失火的城门楼子在最上坡、救火的水还是基本得把全城都淹了。但随着肿瘤杀伤机制研究的深入，现在已有一些生物通路可以把瞬时细胞毒转化成长期免疫应答。类似太阳能发电，太阳落山后还可以继续享受太阳的能量。

　　免疫疗法是最近10年肿瘤治疗的最大突破，溶瘤药物则是免疫疗法的下一个前沿、有望成为通用型肿瘤治疗全程用药。溶瘤病毒只是一个概念验证先驱，后浪非病毒溶瘤药物可能会带来更多惊喜。