PNAS：提高抗体应答率和疫苗保护性的新机制

　　疫苗具有重要价值和意义，但人种因素、个体因素、疫苗的形式等因素会影响疫苗保护率。20世纪80年代以来，重组病毒样颗粒疫苗（如乙肝疫苗、HPV疫苗）因其超然的安全性、强劲的免疫原性和优异的保护率，成为疫苗技术的领跑者，但这类蛋白颗粒疫苗也存在不尽人意之处，例如，有5%-10%乙肝疫苗接种者抗体水平达不到免疫保护的效价（统称为疫苗不应答者）。这些不应答人群即成为感染乙肝病毒的高危人群，阻碍了人类最终消灭乙肝的进程。

　　针对上述难题，中国科学院上海巴斯德研究所研究员唐宏课题组博士生林欣文、李舒然和广州市妇女儿童医疗中心博士后Trix Twelkmeyer在《美国科学院院报》（PNAS）上，在线发表了题为Homeostatic regulation of T follicular helper and antibody response to particle antigens by IL-1Ra of medullary sinus macrophage origin的研究论文。

　　该研究发现，乙肝疫苗等颗粒抗原特异性地诱导淋巴结中一种巨噬细胞——髓窦巨噬细胞（medullary sinus macrophages，MSM），产生的一种叫做白介素-1受体拮抗因子（IL-1Ra）的细胞因子，是抑制B细胞产生高水平抗体的“罪魁祸首”。颗粒疫苗其直径和病毒类似，进入体内后会进入一种叫引流淋巴结的器官，在这里首先接触到淋巴结的被膜下淋巴窦巨噬细胞（SCS），然后向MSM扩散。进一步研究发现，在乙肝疫苗激活MSM细胞产生的诸多调节免疫反应的细胞因子中，IL-1Ra可产生高水平表达。IL-1Ra具有抑制B囊泡中的T细胞（Tfh）刺激B细胞成熟和产生抗体的能力（又叫引流淋巴结的生发中心反应）。因此，把这群巨噬细胞剔除，或把IL-1Ra基因从巨噬细胞中敲除后，乙肝疫苗的抗体应答显著升高。类似地，小鼠注射IL-1Ra的阻断性抗体后，再免疫乙肝疫苗，不仅提高抗体滴度，更能够显著地保护小鼠清除乙肝病毒的攻毒感染。由于MSM在淋巴结中负责过滤和清除血液流入的大颗粒外源物质，因此，不仅是乙肝疫苗，甲肝疫苗等灭活疫苗的抗体应答也受IL-1Ra的调节。

　　研究人员通过进一步分析乙肝疫苗应答和不应答人群的血清，发现不应答者血清中IL-1Ra的浓度显著高于应答者，并与乙肝抗体滴度存在显著的负相关性。因此，低水平的IL-1Ra可能是疫苗有效保护性的一个重要指标。更进一步，研究人员根据在小鼠转录组实验中发现的可以控制巨噬细胞表达IL-1Ra的基因，按图索骥，对不同地域和人种的乙肝疫苗应答数据库进行分析，发现调节IL-1Ra基因表达的增强子元件存在7个重要的多型性突变（SNP），尽管分析显示它们与乙肝疫苗的抗体不应答没有相关性。但值得注意的是，其中一个突变位点（rs4251982）是非洲地区人群特有的，而相比其他各地区人口，非洲人群对HBV疫苗的应答率最低。

　　上述研究结论显示，引流淋巴结中的特定巨噬细胞通过产生的IL-1Ra细胞因子来调节Tfh/B细胞的抗体应答水平。IL-1Ra因子水平高低可能作为一种新型的乙肝疫苗不应答人群的诊断指标，也可为提高乙肝疫苗等颗粒疫苗免疫原性和保护性提供新的疫苗佐剂的开发依据。

　　该研究由上海巴斯德所、中科院生物物理研究所研究员侯百东课题组和广州市妇女儿童医疗中心龚四堂课题组合作完成。唐宏、侯百东、李舒然为论文的共同通讯作者，林欣文、Trix Twelkmeyer为论文的共同第一作者。研究工作得到科学技术部、国家自然科学基金委和中科院的支持。

图1.HBV疫苗进入引流淋巴结后诱导巨噬细胞产生高水平IL-1ra从而抑制Tfh细胞活化和抗体生成

图2.引用自Elizabeth EG et al. J Innate Immun. 2012。淋巴结巨噬细胞的分布，包括边缘窦巨噬细胞SCS和髓窦巨噬细胞MSM。（SCS/SSM：Subcapsular sinus macrophage，MSM : Medullary sinus macrophage）