新发现或令T细胞成“赛博坦战士”

  T细胞是免疫系统的“战士”，负责杀伤肿瘤细胞，但它也会累。T细胞耗竭会使其丧失能力。

有没有可能让T细胞成为不知疲倦的“赛博坦战士”？

1月11日，《自然·免疫》杂志刊发中国医学科学院基础医学研究所黄波团队的最新研究成果，他们发现，曾被认为是为T细胞增殖、生长提供关键信号的细胞因子白介素2（IL-2），如果出现的时机不对，竟也能让T细胞感觉疲劳。进一步的动物实验表明，如果适时“出手”阻断白介素2的大量产生，将有望使免疫T细胞成为“赛博坦战士”。

从肿瘤微环境入手，发现反常

当一个人觉得好累，胳膊酸痛抬不起来，那是乳酸在肌肉中积聚。

当T细胞喊“累”，在肿瘤组织中耗竭，放任癌细胞，那又是什么原因导致的呢？

寻找关键因素，从肿瘤微环境入手。

然而，肿瘤微环境的信号中，没有伴随T细胞耗竭出现新的因子，也就是说，相当于没有明显的“乳酸聚集”。

“最开始我们试了很多因子，包括人们熟知的细胞因子。”论文作者对科技日报记者表示，在研究初期他们也是百思不得其解，T细胞在肿瘤微环境中收到的细胞因子信号差不多，却会给出不同反应。

是什么让T细胞有了“累”的感觉？

换了一种思路，研究团队从效果入手分析了癌症晚期组织中量最大的细胞因子。

“人们的印象中，白介素2一出现就和生长、增殖相关，给人正能量的感觉。”论文作者说，但它却一反常态地在晚期出现的特别多，其他细胞因子则相对只有少量。

这种反常给了研究团队启发，在随后的细胞试验中，他们证实了自己的猜测：白介素2反常的高表达确实让T细胞表现了“耗竭”的状态。

在人类的肿瘤组织中，团队也证实了这一点，晚期肿瘤患者的肿瘤标本表达了高量的白介素2。

顺藤摸瓜，探寻机理

高量表达的白介素2是谁产生的呢？

“我们发现，早期和晚期的白介素2，来源不是同一类T细胞。”论文作者说，成也萧何败也萧何，但“萧何”源头不同。

早期的细胞因子属于“自产自销”型，CD8 T细胞（一种免疫细胞类型）自己释放因子自己用，后期则是“别人产、自己销”——黄波团队发现，肿瘤部位导致T细胞耗竭的IL-2主要来源于CD4 T细胞。这种T细胞在肿瘤的中晚期才进入肿瘤内部，它参与耗竭机制，再次显示机体免疫系统的复杂与阴阳两面性。

当“别人产”的大量的白介素2“排山倒海”而来，没有一个平衡的抑制机制，因此开启了T细胞内部的另一条通路。

白介素2诱导CD8 T细胞大量合成色氨酸羟化酶1，此酶催化色氨酸生成羟色氨酸，羟色氨酸结合芳香烃碳氢化合物受体（AhR），促进其入核，直接上调免疫抑制性受体的表达，从而诱导T细胞耗竭。

适时阻断，为T细胞“战士”持续注入动力

“我们在肿瘤小鼠中进行了活体试验，通过加入阻断白介素2的小分子物质，可以发现，对于早期小鼠，如果阻断白介素2，肿瘤是会变大的；而如果是晚期小鼠，做同样的操作，肿瘤会变小。”论文作者说。

在人类的肿瘤组织中，团队进行了细胞因子来源的探究，通过流式分析，分离出不同的T细胞类型，发现人类晚期肿瘤中CD4 T细胞“接手”了白介素2释放的重要工作。

免疫治疗取得了很多成功的案例，但是“复发”成为困扰的关键问题之一。

“这主要是因为人们引入的T细胞‘战士’在后期进入了耗竭状态。”论文作者说，“而我们的工作就是为T细胞持续注入动力。”

团队解析T细胞衰竭的通路中，有一个关键的芳香烃碳氢化合物受体，此类受体的竞争性阻断，将有望促成T细胞持续分泌功能性的杀伤因子，这将成为一个可能的治疗靶点，助力T细胞恢复先前杀肿瘤细胞的能力，是提升临床肿瘤免疫治疗的一个关键点。