新冠疫苗迎进展！柳叶刀评论陈薇团队疫苗要“谨慎解读”

　　7 月 20 日，国际医学期刊《柳叶刀》杂志同时发表来自中英两国研究人员的新冠疫苗 2 期研究结果。

　　中国的研究正是中国工程院院士陈薇领衔团队研发的腺病毒载体疫苗，论文题目为《5 型重组腺病毒新冠疫苗在 18 岁以上健康成年人中的免疫原性和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照的 2 期试验》。

　　英国研究是牛津大学和阿斯利康开发的腺病毒载体疫苗，题目为《针对新冠病毒的 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗的安全性和免疫原性：1/2 期单盲随机对照试验的初步报告》。

　　腺病毒载体疫苗的原理是，利用腺病毒搭载抗原蛋白的基因序列，递送至人体内后产生病毒抗原，进而产生针对这些病毒抗原的免疫反应。病毒载体是去除了其基因组中的致病基因，保留其携带基因进入宿主细胞的功能，然后将外源基因组装进去。

　　疫苗的 I 期人体临床试验注重安全性，而 II 期人体临床试验则注重有效性。与陈薇团队的 5 型腺病毒疫苗不同，牛津这款疫苗是基于黑猩猩腺病毒载体的新冠疫苗。两篇论文均称，疫苗是安全的，且产生了免疫反应。

　　值得注意的是，5 型腺病毒疫苗有预存免疫力的隐忧，而牛津疫苗研究中除了单剂接种还有双剂接种，还用退烧药缓解了不良反应。如何解读这两个成果呢？

（来源：牛津大学）

陈薇团队：疫苗安全且可诱发免疫反应

　　与 1 期人体临床试验不同，此次 2 期临床试验规模更大，且引入了安慰剂对照组。

　　这项 2 期临床试验有 508 名志愿者参与，其中包括 55 岁以上人士。研究分为高剂量组、低剂量组和安慰剂对照组。

　　试验结果显示，超过 96％的参与者检测到了抗体，两个试验组中和抗体免疫应答的受试者比例分别是 59％和 47%。超过 90％的人有 T 细胞反应。55 岁以上的人与具有预存免疫力者抗体介导的免疫反应较低（仍高于安慰剂），但这些因素并不影响 T 细胞反应。

　　382 名疫苗接种者中有 77% 出现发烧、疲劳、头痛或局部疼痛等不良反应，对照组的不良反应率为 48%。

　　过去曾暴露在某种特定腺病毒环境下的接种者，其免疫反应有减弱的迹象。大概 80％的中国人有 5 型腺病毒抗体阳性，也就是说多数人已经感染过 5 型腺病毒，当 5 型腺病毒新冠疫苗进入体内，体内腺病毒抗体会攻击载体，从而令疫苗失效，而老人更容易有预存免疫力。

　　在 508 名受试者中，266 名受试者的 5 型腺病毒预存免疫力较高，242 人 5 型腺病毒预存免疫力较低。研究人员指出，5 型腺病毒的预存免疫力会影响该疫苗的免疫效果，年龄的增加和预存免疫力的强度均会降低这款疫苗的免疫效果。

　　作者指出，对于一些已有较高预存免疫力的人群，尤其是 55 岁以上人群，一次接种可能不足以诱导出高水平的抗体介导免疫反应。

　　在 7 月 18 日北京召开的第三届临床药物治疗大会上，陈薇介绍，与 1 期临床试验相比，2 期临床试验一个最重要的特点就是纳入了 60 岁以上的受试者，而目前其他国家开展的新冠疫苗临床试验纳入的都是 18 岁到 55 岁人群，没有 60 岁以上的受试者。

　　研究人员在论文中同时指出，目前尚无法确定该疫苗是否能有效预防新冠病毒感染，这需要 3 期临床试验来给出答案。此外，2 期试验仅追踪受试者 28 天，这就意味着目前该疫苗诱导的免疫力持久性数据缺失。

　　试验负责人、江苏省疾控中心朱凤才说，与 1 期临床试验相比，2 期临床试验为疫苗在更大范围人群中的安全性和免疫原性提供了进一步的证据，这是评估候选疫苗的“重要一步”，团队目前正在开展 3 期临床试验。

（来源：牛津大学）

牛津团队：受试者均耐受且产生强大免疫应答

　　由牛津大学领导的正在进行的 1/2 期新冠疫苗期结果表明，在所有评估的受试者中，重组腺病毒疫苗均耐受，并产生了针对新冠病毒的强大免疫应答。

　　这款疫苗由牛津大学研发，基于黑猩猩腺病毒载体。这是一项 1 / 2 期单盲随机对照试验，受试者有 1077 名 18 至 55 岁之间的健康成年人。这是一项在英国进行的试验，随访了 28 天。

　　在所有参与者中，T 细胞反应在第 14 天达到峰值。IgG 抗体水平在接种后第 28 天上升，并且在第二剂后得到增强。单剂接种疫苗有 91％的参与者和接受两剂的 100％参与者检测到针对新冠病毒的中和活性。

　　这款疫苗的不良反应中，短暂的局部和全身反应是常见的，包括头痛，疲劳，发冷，发烧，全身乏力和肌肉疼痛。这次试验没有报道严重的不良事件，研究人员使用了扑热息痛来减轻志愿者的反应。

　　据英国《金融时报》引述阿斯利康首席执行官苏博科 (Pascal Soriot) 看法称，有一种可能性——近期的数据越来越支持这样一种假设，即 T 细胞反应可能帮助抗体反应，使免疫反应更具持久性。

　　牛津大学牛津疫苗试验首席研究员、该试验的合作者安德鲁 · 波拉德（Andrew Pollard）说，在接种两剂疫苗的志愿者中检测到了最强的免疫反应，表明这可能是接种疫苗的好策略。”

　　阿斯利康生物医药研发执行副总裁梅内 · 潘加洛斯（Mene Pangalos）在新闻稿中表示对这些数据感到鼓舞，“今天的数据增加了我们对疫苗将起作用的信心，并使我们能够继续进行大规模生产疫苗的计划，以便在全球广泛、公平地使用。”

《柳叶刀》评论：谨慎解读

　　《柳叶刀》同期发表约翰 · 霍普金斯大学疫苗专家纳尔 · 巴 · 泽夫（Naor Bar-Zeev）和威廉 · 摩斯（William Moss）评论称，尽管在载体选择、人群地理位置和分析方法上有所不同，但这两项腺病毒疫苗结果大致相似且很有希望。不过评论指出，尽管这两项疫苗试验都显示了成功的希望，但试验规模仍然很小，因此应该谨慎解读这些结论。此外两个研究都受到了种族多样性的局限。

　　上述《柳叶刀》评论还认为，3 期临床应该迅速、务实且亚组规模足够大。还需要解答如下疑问：老年人单剂量是否足够，以及是否需要增加剂量？两剂接种方案的免疫反应持续时间和抗体减弱率是否不同？临床保护是否需要细胞介导的免疫反应？免疫原性是否因年龄、性别和种族不同而不同？T 细胞反应是否与抗体介导的免疫反应有关？孕妇是否有特定的不良反应？

　　香港大学病毒学家金冬雁则更关注两款疫苗的不良反应。他告诉 DeepTech，陈薇团队的疫苗不良反应看起来更重一些，而牛津的试验则用扑热息痛抑制了发烧，这并不等于不良反应减弱。

　　金冬雁提醒说，此前腺病毒疫苗曾导致数人死亡，所以这些问题在 3 期临床研究中要重点关注。最终这些疫苗是否能上市，就要看监管机构是否能科学衡量多方面收益与损失了。

　　陈薇也认为，临床试验并不是为了赞美疫苗，而是为了把疫苗的不良反应或者其他风险尽可能地发现出来。新冠病毒作为是一个新型病毒，在临床上会对人体造成哪些损伤需要深入研究。除了肺部之外，它还会造成身体系统性损伤，比如对糖代谢的影响。陈薇表示，研究人员更应该关注疫苗的 “内向” 安全性，这些发现在疫苗临床试验上需要重点关注。

　　陈薇表示，一旦感染新冠病毒，老年人将面临严重疾病甚至死亡的高风险，因此老年人是新冠疫苗的重要目标人群，但可能需要增加疫苗剂量，以在该人群中诱发更强的免疫反应。

　　全球范围内目前大约有 250 种新冠疫苗正在开发中，包括 mRNA 疫苗、复制型或非复制型病毒载体疫苗、DNA 疫苗、灭活病毒疫苗等类型的新冠疫苗。至少有 17 个新冠疫苗正在进行临床试验评估。

　　同样是 7 月 20 日，德国生物科技公司 BioNTech 和美国制药商辉瑞 (Pfizer) 发布了在德国对一种 mRNA 疫苗的一项小型研究结果。在对 60 名健康成年人进行的研究中，该疫苗在接种了两倍剂量的人体内诱发了可中和病毒的抗体，与先前在美国进行的早期实验结果相符。研究发表在预印本平台，未经同行评议。