新机制抗抑郁药！强生Spravato鼻喷雾剂美欧申请新适应症

　　强生旗下杨森制药近日宣布，已向欧洲药品管理局（EMA）提交了抑郁症新药Spravato（esketamine）鼻喷雾剂的II类变更申请。该申请旨在扩大Spravato的使用，超出其当前的适应症，作为一种急性短期治疗药物，与口服抗抑郁药联合使用，用于发生中度至重度抑郁症发作、并且有自杀意念的重度抑郁症（MDD）成人患者，快速减少抑郁症状。如果获得批准，Spravato将成为用于通常被排除在抗抑郁治疗研究之外的严重疾病患者群体中的首个药物。在美国，杨森制药在2019年10月向FDA提交了一份补充新药申请（sNDA），寻求批准Spravato用于上述相同的适应症。

　　Spravato是30多年来获批的首个具有新作用机制的抗抑郁药物。在美国和欧盟，Spravato分别于2019年3月和12月获得批准，联合口福抗抑郁药，治疗难治性抑郁症（TRD）成人患者。

　　被评估为有迫在眉睫的自杀风险的MDD患者，构成了一种需要立即干预的精神急症。虽然目前可用的抗抑郁药在治疗抑郁症方面是有效的，但它们通常需要数周（4-6周）才能达到全部效果。这种延迟有潜在的危险，特别是因为自杀风险在治疗早期最高。与标准的口服治疗药物相比，Spravato通过鼻腔内给药的方式可提供快速起效的优势。

　　此次II类变更申请，基于两项关键性III期临床研究（ASPIRE I & II）的积极结果。这2项研究均为双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究，共入组456例中度至重度MDD成人患者，其中超过85%的患者被临床医生评定为中度至极度自杀意念。研究中，所有患者均接受综合性标准护理方案（SOC），包括首次住院以及新开始的/或优化的抗抑郁治疗方案。这些患者被随机分配接受Spravato+SOC或安慰剂+SOC治疗。主要疗效终点是首次给药后24小时抑郁症状的减轻，采用蒙哥马利-斯伯格抑郁评定量表（MADRS）测量。次要终点是在首次给药后24小时采用修订的自杀严重程度临床总体印象量表（CGI-SS-R）来衡量自杀严重程度的改善。

　　值得一提的是，ASPIRE I & II是在这种严重疾病患者群体中开展的首批全球性临床研究，这类患者通常被排除在抗抑郁治疗研究之外。2项研究的结果已于2019年9月在丹麦哥本哈根举行的2019年第32届欧洲神经精神药理学会年会（ECNP）上公布。结果显示，当联合综合性SOC时，与安慰剂相比，Spravato鼻腔喷雾治疗在该高危患者群体中迅速减少了抑郁症状。

　　具体结果为：2项研究均达到了各自的主要疗效终点——与安慰剂+SOC治疗组相比，Spravato鼻内喷雾84mg+SOC治疗组在快速减少MDD抑郁症状方面具有统计学上的显著优势（p=0.006）。

　　减少抑郁症状方面的数据为：2项研究中，首次给药后24小时采用MADRS测量，Spravato+SOC治疗组与安慰剂+SOC治疗组的平均差异分别为3.8分和3.9分，此外，在首次给药后4小时，Spravato+SOC治疗对MDD症状即显示出明显疗效。在4小时至25天，Spravato治疗组和安慰剂组都继续改善，并在整个25天双盲期内2个组之间的差异程度大体保持不变。双盲期结束时，2个研究中Spravato治疗组分别有54%和47%的患者病情缓解（MADRS评分≤12分）。2个治疗组在双盲期的临床改善在后续9周随访期内保持不变。

　　次要终点自杀严重程度改善方面：2个组的治疗差异无统计学意义，这可能是由于临床试验中使用的综合性SOC的实质性有益效果，包括住院精神病患者住院治疗对两个治疗组患者急性自杀危机的分散作用。

　　2项研究中，Spravato+SOC方案的耐受性良好，没有新的安全信号。2项研究中治疗有强烈自杀意念MDD患者观察到的安全性一致，并与之前评估Spravato治疗难治性抑郁症（TRD）的临床研究一致。Spravato+SOC治疗组中，最常见的不良反应（＞10%）为头晕、解离、恶心、嗜睡、视力模糊、呕吐、感觉异常、血压升高和镇静，发生率是安慰剂+SOC组的2倍以上。

　　在全球范围内，重度抑郁症（MDD）是导致残疾的首要原因，该病可影响不同年龄段人群。抑郁症患者（包括MDD）持续遭受严重的疾病折磨，对身体功能和生活的方方面面产生重大的负面影响。尽管目前可用的抗抑郁药对许多患者有效，但起效时间为4至6周，约三分之一患者对目前可用的治疗无反应。

　　Spravato的活性药物成分为esketamine，这是一种非竞争性和亚型非选择性活动依赖性N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，具有一种全新的独特作用机制，其作用原理与目前市面上的其他治疗抑郁症的药物不同。NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，在神经突触可塑性和神经元之间的信息交流方面具有关键性的作用。在抑郁症中，据认为阻断NMDA受体能改善大脑的可塑性、增强突触连接。

　　在美国，Spravato于2019年3月获得批准，该药适用于：联合口服抗抑郁药，用于难治性抑郁症（TRD）成人患者的治疗。之前，FDA已授予Spravato治疗TRD患者以及治疗伴有紧迫自杀风险的MDD患者的突破性药物资格。

　　在欧盟，Spravato于2019年12月获得批准，该药适用于：联合一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），用于TRD成人患者的治疗。根据批准，如果抑郁症患者在其当前的中度至重度抑郁发作中对至少两种不同的抗抑郁药物治疗无应答，则被认为患有TRD。此次EC批准，在欧盟28个成员国和欧洲经济区（EEA）国家（挪威、冰岛，列支敦士登）均有效。