抑制MARK4有望成为改善心肌收缩和舒张力的方法

　　心力衰竭是一种严重威胁生命的疾病，特别是心肌梗死后心力衰竭大大增加患者死亡率。传统改善心肌收缩力的药物，诸如β肾上腺素能受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂等，尽管可以改善患者症状，但也增加患者远期风险和死亡，因此迫切需要研发更加安全有效的药物。

　　近日，剑桥大学心血管医学李璇研究组（共同一作为余娴和陈霄）在Nature上发表文章MARK4 controls ischaemic heart failure through microtubule detyrosination，采用了动物心梗疾病模型，同时结合了多种半体内和体外的方法， 包括电生理方法，生物化学方法和细胞生物学方法，来揭示心梗心衰病理机制。　

　　此项研究聚焦在心肌细胞中的一种骨架结构，被称为微管的结构上。体内聚合的微管结构是由 α和 β微管蛋白二聚体聚合而成的。心梗后， 心肌细胞里微管结构上的α微管蛋白在微管蛋白羧肽酶Vasohibin 2 （VASH2）的作用下， 在其尾端发生了去酪氨酸修饰。去酪氨酸的微管结构可以更紧密的结合在心肌细胞的动力小单元上，即肌小节结构上，来限制收缩。

　　该研究组发现，在心梗后，微管结构上的微管蛋白羧肽酶VASH2 占位主要是由于微管结构上的微管结合蛋MAP4让位导致的， 这样便增加了微管蛋白羧肽酶VASH2 在微管上的接触机会和其相应导致的微管去酪氨酸修饰。研究进一步发现，心梗之后， 微管结合蛋白MAP4在微管结合位点上的磷酸化会导致其在微管结构上的让位和脱落，然后在细胞浆内形成多聚体，一种类似于tau蛋白在神经退行性病变里形成的聚合结构。微管蛋白亲和力调节激酶4（MARK4），属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，是一种在进化过程中非常保守的蛋白。MARK4蛋白可以磷酸化微管结合蛋白类如tau，MAP2和MAP4。尽管已知MARK4在心脏中表达增加，但MARK4在心力衰竭中扮演的角色和发挥的作用仍然未知。

　　在这篇文章中，李璇课题组发现心肌梗死后MARK4在心肌表达增加，MARK4基因敲除的小鼠在心梗后从早期就可以观察到心功能明显改善，而且这种改善不是因为梗死面积，肌钙蛋白水平和心室重构的减少而导致的。课题组证实心肌组织特异性敲除MARK4同样显著改善心肌梗死后的心功能。在体外分离得到心梗后的心肌细胞后，课题组记录了心肌细胞在电刺激下的收缩力，收缩速度和舒张速度，结果提示心梗后小鼠心肌细胞收缩力明显下降，收缩速度和舒张速度迅速减低。但是在MARK4基因敲除的小鼠里，上述指标显著改善。实验进一步证实， MARK4基因敲除的小鼠在心梗后， 在原代心肌细胞中MAP4在微管结合位点不会被磷酸化，从而让其可以继续在微管上保持占位。MAP4在微管上的持续占位会让微管蛋白羧肽酶VASH2没有机会来接触微管将其去酪氨酸化而导致肌小节的收缩僵化， 因而MARK4基因敲除的小鼠在心梗后展示了接近于健康心肌细胞一样依旧强大的心肌收缩能力。

　　该研究详细地揭示了MARK4缺失在心梗心衰后改善心肌功能的机制， 表明抑制MARK4有望成为新一代改善心肌收缩和舒张力的治疗手段。