昆明动物所发现二甲双胍抑制三阴乳腺癌干细胞新机制

　　近日，中国科学院昆明动物研究所陈策实课题组经过研究，进一步阐明了KLF5新的调控机制以及二甲双胍抑制三阴乳腺癌干细胞新机制，为临床上二甲双胍治疗三阴性乳腺癌提供了理论依据，为三阴性乳腺癌靶向药物的研发提供了新的靶点。该研究成果发表在《自然》子刊《细胞发现》（Cell Discovery）上。昆明动物所博士生时培果是文章第一作者，昆明动物所研究员陈策实是文章通讯作者。

　　乳腺癌是女性中发病率最高的一种癌症。尽管预防、诊断以及治疗上都有了极大的提高，但在女性肿瘤死亡率中仍排在前列。目前临床上，乳腺癌根据雌激素受体 (ER)、孕激素 (PR) 和人表皮生长因子受体2 (HER2) 表达情况，分成：Luminal A，Luminal B，HER2和三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer, TNBC）等四种亚型，其中三阴性乳腺癌占15%左右。三阴性乳腺癌由于其具有很强的侵袭性和缺少可以靶向的药物，且具有非常高的异质性，是所有乳腺癌类型中预后最差的一种。

　　肿瘤干细胞也被称作肿瘤起始细胞，是肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的一类细胞群。目前临床上常用的治疗方式对肿瘤干细胞不仅不能起到很好的杀伤效果，反而一定程度上富集了肿瘤干细胞，进而造成耐药和复发。三阴性乳腺癌中富含肿瘤干细胞，因此对三阴性乳腺癌干细胞进行深入研究，发现有效的靶向药物，才能很好地控制三阴性乳腺癌的发生发展。

　　陈策实课题组经过研究，发现治疗糖尿病的一线用药且毒副作用较小的化合物——二甲双胍可以降低ALDH阳性乳腺癌干细胞群以及抑制微球体形成能力。进一步通过肿瘤干细胞检测金标准，有限稀释体内成瘤实验发现，二甲双胍可以显著降低三阴性乳腺癌细胞在动物体内肿瘤形成和肿瘤增殖能力。说明二甲双胍可以抑制三阴性乳腺癌干细胞。

　　机制探究上，发现二甲双胍可以显著下调KLF5表达，而过表达KLF5，可以部分挽救二甲双胍对三阴性乳腺癌干细胞的降低。利用有限稀释体内成瘤实验发现，在三阴性乳腺癌细胞系中敲低KLF5可以显著降低体内成瘤，说明二甲双胍部分通过下调KLF5来抑制三阴性乳腺癌干细胞。进一步实验发现，二甲双胍通过抑制PKA活性，进而激活GSK3β，而活化的GSK3β直接磷酸化KLF5，磷酸化的KLF5进而被泛素——蛋白酶体系统降解。在三阴性乳腺癌临床样本中，利用免疫组化染色的方法发现PKA高度活化，p-GSK3β以及KLF5高表达，统计结果揭示PKA活化程度、p-GSK3β表达均与KLF5表达水平呈显著正相关性。

　　该研究得到国家自然科学基金等项目的支持。

该项研究的模式图