杨硕教授课题组发现了多发性硬化症的一种新的致病机制

　　多发性硬化症多发于20-40岁的中青年群体。西方国家患者以脊髓病变为主，而我国患者多出现视神经炎症状。16日，记者从南京医科大学获悉，该校杨硕教授课题组发现了多发性硬化症的一种新的致病机制。在小鼠实验中，研究者发现一种名为GSDMD的蛋白加剧了疾病的发展，对它进行抑制，则能够有效缓解临床症状。该成果为多发性硬化症的治疗提供了新的目标靶向，近日在《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine）在线发表。

　　患有多发性硬化症的患者，往往出现神经髓鞘破损剥落，脊髓、大脑以及视神经功能受损的现象，患者神经系统残疾在发病一二十年后逐渐加重，丧失自理能力、失明甚至失去生命。2016年全球有230万患者。

　　多发性硬化症是一种自身免疫性神经炎症疾病，起因是免疫系统中的T细胞“失控”，攻击自身神经系统所致。目前临床首选用药干扰素主要作用机理就是抑制炎症小体，希望借此“控制”T细胞。但这种治疗方案只有约35%的病人响应，特别是针对我国视神经炎多发性硬化症患者效果不佳，甚至使用干扰素后会加重病情。

　　T细胞“失控”是否还有其他原因？南医大研究人员发现，细胞焦亡过程中的重要执行分子——GSDMD蛋白，也是致病的重要因素。研究人员介绍：“细胞焦亡表现为细胞不断胀大，直至细胞膜破裂，也会释放出炎性物质，而GSDMD蛋白被称为‘细胞焦亡执行者’。目前，已发现该蛋白在若干种炎症反应疾病中都起着极为重要的作用。”

　　小鼠实验证实，外周髓系细胞被GSDMD“执行”焦亡时，引发炎症微环境，促进T细胞在外周淋巴器官中“失控”并攻击中枢神经系统，加速小鼠多发硬化症的发生。而当小鼠缺失GSDMD蛋白或抑制GSDMD时，细胞焦亡受到抑制，炎性物质的释放明显减少，T细胞活化也减弱，小鼠的症状可以得到明显的改善。此外，研究者发现在多发硬化症发生过程中GSDMD蛋白存在独特的激活形式，有着与经典炎症小体激活不同的上游途径，提示其可作为多发硬化症治疗新靶标。

　　杨硕教授介绍说：“对于传统靶向炎症小体的干扰素药物不响应患者，有可能通过开发以GSDMD为靶点的药物来进行治疗。我们后续在临床转化研究方面有很多工作要做。”