研究人员利用碱基编辑器可以治愈人细胞中的遗传病

　　2012年开发的基因组编辑工具CRISPR/Cas9可以将基因中的突变片段切割掉，并用一个未发生突变的片段进行替换，而一种称为碱基编辑器的新型CRISPR可以在不切割DNA的情况下修复突变。因此，使用碱基编辑器进行基因组编辑被认为更安全。如今，在一项新的研究中，来自荷兰乌得勒支研究所和乌得勒支大学等研究机构的研究人员首次证实碱基编辑器可以安全地治愈源自患者的干细胞中的囊性纤维化（cystic fibrosis）。相关研究结果于2020年02月20日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“CRISPR-Based Adenine Editors Correct Nonsense Mutations in a Cystic Fibrosis Organoid Biobank”。论文通讯作者为乌得勒支研究所的Hans Clevers和乌得勒支大学的Jeffrey Beekman。

　　图片来自Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2020.01.019。

　　根据乌得勒支研究所生物学家Maarten Geurts和乌得勒支大学生物学家Eyleen de Poel的说法，2018年开发出的一种新的CRISPR酶使得CRISPR技术更精确，更不易出错。Maarten说，“在传统的CRISPR/Cas9基因组中，切割特定的DNA片段会导致DNA损伤。这样做的目的是，细胞使用实验室制造出的'健康'DNA片段来修复这种切割。在称为碱基编辑器的新型CRISPR技术中，对Cas9进行了改进，使得它不再切割DNA，但仍能检测到突变位点，因此，无需切割DNA并替换有缺陷的DNA片段，突变位点可在现场直接修复，从而使得它成为一种更有效的基因组编辑工具。”

　　当前的这项新的研究表明CRISPR/Cas9的这种新版本（即碱基编辑器）可以安全有效地应用于人类干细胞。

　　微型肠道（minigut）

　　乌得勒支类器官技术基金会（Hubrecht Organoid Technology foundation）和乌得勒支大学医学中心已构建出一个由肠道类器官组成的生物库。这些肠道类器官都是肠道的微型版本，是在实验室中使用囊性纤维化患者的干细胞建立的。它们用于疾病建模和新疗法的开发。这个生物库由欧洲的许多囊性纤维化中心和荷兰囊性纤维化基金会共同建立。

　　在这项新的研究中，肠道类器官被用于测试这种新的碱基编辑技术是否可以应用于人类干细胞。Maarten解释了它的作用机制：“囊性纤维化是由CFTR基因中的突变引起的，这种突变导致基因功能异常。结果就是包括肺部在内的许多器官的粘液含水较少，从而导致粘液堆积和器官衰竭。利用这种新的碱基编辑技术就可检测和修复CFTR基因中的突变，同时不会对基因组造成进一步的破坏。”

　　即使这项新研究表明这种新的CRISPR工具在实验室中是有效的，但这并不意味着患者已经可以从中受益。Eyleen，“这项研究代表着在患者疾病基因修复方面迈出了一大步。但是，仍然存在的一个大问题是如何将CRISPR酶递送到患者的靶器官中。囊性纤维化也可能不是最适合用CRISPR进行治疗的疾病，这是因为许多器官都受到这种疾病的影响。

　　目前，CRISPR基因编辑的首个医学应用在影响单个器官或组织的疾病（如镰状细胞性贫血）中显示出令人印象深刻的临床效果。在碱基编辑器应用于临床之前还需开展进一步的研究。不过，部分上由于这项新的研究，首批临床应用可能会在未来五年内出现。