鼻息肉(CRSwNP)新药！GSK抗炎药NucalaIII期研究成功

　　葛兰素史克（GSK）近日公布了评估抗炎药Nucala（mepolizumab，美泊利单抗）治疗慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)患者的关键III期SYNAPSE研究的阳性结果。值得一提的是，这是首次一种抗IL-5生物制剂在治疗CRSwNP方面报告阳性III期数据，增加了Nucala拥有有效数据的嗜酸性粒细胞驱动疾病范围。

　　CRSwNP是一种主要由2型炎症引起的上呼吸道慢性疾病，特征是阻塞鼻窦和鼻道的息肉。目前的治疗选择是鼻内皮质类固醇、系统性皮质类固醇和手术，所有这些方案治疗后疗效都不理想和/或复发率高。患者可能会出现严重的鼻阻塞、呼吸困难、鼻涕、嗅觉和味觉下降或丧失、面部疼痛或压迫。CRSwNP的持续症状会对患者健康相关生活质量产生显著不利影响，包括生产力和日常生活活动降低、无法享受食物、睡眠不足和疲劳。

　　目前，CRSwNP治疗方面，赛诺菲/再生元抗炎药Dupixent（dupilumab，IL-4/IL-13靶向单抗）分别于2019年6月和10月获美国和欧盟批准，成为首个也是目前唯一一个治疗CRSwNP的生物制剂。

　　根据SYNAPSE研究的结果，GSK已计划在2020年推进Nucala治疗CRSwNP新适应症的监管提交工作。如果获得批准，Nucala将与Dupixent展开直接竞争。支持Dupixent批准的临床试验中，入组的是先前接受过手术和/或系统性皮质类固醇治疗但病情控制不佳的反复性重度CRSwNP成人患者，与之有所不同的是，SYNAPSE研究入组的患者全部有过手术史（大约三分之一的患者有过3次以上的手术）、并且由于严重的症状和增大的息肉而需要进一步手术，该研究是第一项评估生物制剂在这类患者人群中治疗益处的临床研究。

　　SYNAPSE是一项为期52周的随机、双盲、平行组III期研究，入组了400多例反复性严重双侧鼻息肉成人患者，评估了Nucala与安慰剂分别联合标准护理（SoC）的疗效和安全性。研究中，这些患者被随机分配，接受Nucala（100mg液体制剂）或安慰剂，同时接受SoC。Nucala和安慰剂均采用预充式注射器进行皮下注射，每4周一次，治疗52周。严重双侧鼻息肉患者被定义为平均鼻塞视觉模拟量表（VAS）症状评分＞5分、内镜评分至少为5分（最高评分为8分）、每个鼻腔最低评分为2分。患者必须在过去的10年中至少有一次鼻息肉手术史，尽管按照标准护理进行治疗，但仍有反复性鼻息肉，并且目前需要鼻息肉手术。

　　结果显示，该研究达到了2个共同主要终点：与SoC+安慰剂组相比，SoC+Nucala治疗组在第52周时鼻息肉的体积（p＜0.001）和第49-52周鼻塞（p＜0.001）均有统计学上的显著改善：（1）鼻内窥镜下鼻息肉总分与基线的中位数变化差异为-0.73（95%CI:-1.11，-0.34）；（2）鼻塞视觉模拟量表（VAS）评分与基线的中位数变化差异为-3.14（95%CI:-4.09，-2.18）。关键次要终点方面：52周期间进行第一次实际鼻腔手术时间也具有统计学显著差异；与SoC+安慰剂组相比，SoC+Nucala治疗组进行第一次实际鼻腔手术时间推迟了57%（p=0.003；95%CI:0.43[0.25，0.76]）。研究中的安全性结果与Nucala已知的安全特征一致。

　　GSK首席科学官兼研发总裁Hal Barron博士表示：“鼻息肉是一种常见的疾病，会影响许多活动，比如睡觉、呼吸、嗅觉和味觉。这些结果表明，Nucala可以减少鼻息肉患者的症状和手术需求，我们期待着推进Nucala治疗CRSwNP的监管提交。”

　　根特大学临床耳鼻喉科主任、教授、医学博士Claus Bachert表示：“CRSwNP对患者的影响是巨大的，但常常被低估。目前治疗方案有限。这些结果表明，对于那些陷入手术周期的患者来说，Nucala是一种很有前途的选择。每次鼻息肉手术都有风险，可能会使患者丧失几周的能力。”

　　Nucala于2015年底首次被批准用于治疗重度嗜酸性粒细胞哮喘（SEA），是全球上市的首个靶向IL-5的生物疗法。Nucala的活性药物成分mepolizumab是一种特异性靶向白细胞介素5（IL-5）的单克隆抗体。IL-5是一种细胞因子，能够调节嗜酸性粒细胞（一种白细胞）的生长、活化、存活，并能够为嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至肺部及其他器官提供重要的信号。Nucala与人IL-5结合，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合。以这种方式抑制IL-5对受体的结合作用，能够降低血液、组织、痰液中的嗜酸性粒细胞水平，这反过来又能够降低嗜酸性粒细胞所介导的炎症。

　　基于上述作用机制，Nucala正被开发用于多种由嗜酸性粒细胞引起的炎症所致的疾病。该药已在21个临床试验、超过3000例患者、横跨多种嗜酸性粒细胞适应症进行了评估。

　　截止目前，Nucala已获美国、欧洲以及其他20个其他市场批准，作为一种附加维持疗法治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SAE）成人患者。在美国和欧盟以及其他几个市场，Nucala还被批准用于治疗6-17岁重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SAE）儿科患者。此外，在美国、日本、加拿大等多个市场，Nucala也已被批准作为作为一种附加维持疗法治疗嗜酸粒细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）成人患者。对嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）的监管意见有望在2020年取得进展。除了CRSwNP外，GSK目前也正在评估Nucala治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的潜力。