FDA专家：抗癌药物研发中的常见陷阱

　　目前从药物进入I期到上市大约只有10%的成功率，大多数失败是由于缺乏有效性或安全性，其中有许多是由于人为错误或不当的研发计划造成的，最近FDA乳腺癌专家TatianaProwell指出了抗癌药物研发中的几个常见陷阱。

　　1.习惯性采用尽可能高的剂量

　　在过去研发细胞毒药物时，人们发现药物剂量越大越有效，但剂量越大毒性也越大，所以研究策略是首先确定最大耐受剂量，然后沿着这个剂量探索有效性。但靶向药物并不是剂量越大越有效，可能在一个较低的剂量就能最大程度地抑制或刺激其靶点，往往增加剂量是没有意义的，甚至导致额外的毒性。我前几天看的一篇论文也认为，靶向药物的剂量-效应关系比细胞毒药物复杂，找到最大耐受剂量后，还应该进一步探索最优剂量。

　　2.试验设计中考虑不周

　　Tatiana Prowell最近接到了一项大型III期试验，试验方案中两个组的患者都接受新药，怎么能判断新药带来了什么？试验中的每个患者都使用了这种药物。另一个案例是直接将新药作为一线治疗，未考虑到FDA已经批准多个有效的药物，这会耽误了受试者的标准治疗。当我们研发一种革命性的药物时，可能需要期中分析（interimanalysis）来尽可能快地知道结果，需要注意的是期中分析结果与最终试验结果不符不是小概率事件，期中分析需要缜密的设计并且做好最坏的心理准备。

　　3.对生物标志物的错误认识

　　生物标志物有预后（prognostic）和预测（predictive）两种，比如HER2过度表达是一种阴性预后因子，意味着高复发、转移、死亡风险，但HER2同时又是一种预测因子，预示着anti-HER2靶向药物有不错的疗效。某些研究人员对预后和预测不加区分，在试验中发现带有biomarker的患者临床结果好，就简单地将这种biomarker与药物联系起来。而实际情况可能是，这种biomarker只是一种阳性预后因子，这类患者用其他药物也会表现很好。

　　4.其他问题

　　药物研发的一个前提是你能生产它并且质量可控，TatianaProwell在FDA的这些年见过太多延期批准的案例，一个主要问题是在临床试验期间更改处方，或者忽视生产线专家的意见。还有一个问题就是患者报告结局（patient-report edoutcome, PRO），只有极少数厂家知道，可以利用PRO将药物推上市场，为了确保PRO的严谨性，常见不良反应评价标准又是极其重要的。