NatCommuni|谭泽华／庄怀佳揭示了T细胞活化的重要调控新机制

　　DUSP22是一种双特异性磷酸酶，通过使激酶Lck失活来抑制T细胞活化。

　　2024年1月15日，中国台湾国家卫生研究院谭泽华及庄怀佳共同通讯在Nature Communications 发表题为“The phosphatase DUSP22 inhibits UBR2-mediated K63-ubiquitination and activation of Lck downstream of TCR signalling”的研究论文，该研究表明E3泛素连接酶UBR2是T细胞活化过程中Lck的正上游调节因子。DUSP22使UBR2在特定的丝氨酸残基上去磷酸化，导致泛素介导的UBR2降解。UBR2也被SCF E3泛素连接酶复合物修饰，通过Lys48 连接的多个赖氨酸残基泛素化。单细胞RNA测序分析和UBR2功能丧失实验表明，UBR2是促炎细胞因子表达的正调节因子。

　　从机制上，UBR2诱导lys63连接的Lck的Lys99和Lys276残基泛素化，随后Lck Tyr394磷酸化和激活，作为TCR信号通路的一部分。由TCR触发的Lck激活或敲除DUSP22诱导的炎症表型通过UBR2的基因组缺失而减弱。UBR2-Lck相互作用和Lck lys63连接的泛素化在SLE患者外周血T细胞中被诱导，这证明了UBR2介导的炎症调节与人类病理的相关性。综上所述，研究展示了T细胞活化的一个重要调节机制，它可以调节T细胞反应和加重炎症反应之间的平衡。

　　淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（Lck）是一种Src家族酪氨酸激酶，在T细胞受体 （TCR）信号转导的传播中被磷酸化和激活。Lck 激酶活性通过其酪氨酸残基的磷酸化和去磷酸化通过构象变化进行动态调节。C末端Src激酶（CSK）磷酸化Lck Tyr505导致静息T细胞中Lck 的闭合和无活性构象。CD45对Lck Tyr505的去磷酸化导致Lck的开放构象，导致Tyr394的反式自磷酸化和随后的Lck激活。Lck被E3泛素连接酶Cbl的lys48连接泛素化导致Lck3在蛋白酶体中降解。目前尚不清楚Lck激酶活性是否受泛素化调节。

　　JNK通路相关磷酸酶（也称为DUSP22）属于双特异性磷酸酶（DUSP）家族。DUSP可使底物的苏氨酸/丝氨酸或酪氨酸残基去磷酸化。T细胞中DUSP22的失调会导致多种人类疾病的发展，包括外周T细胞淋巴瘤、炎症性肠病、 系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎（AS）。DUSP22 使黏着斑激酶去磷酸化和失活，从而抑制癌细胞运动和肝癌进展。DUSP22在TCR 信号转导的关闭阶段使酪氨酸激酶Lck在Tyr394位点去磷酸化，导致抑制T细胞介导的免疫反应。相反，DUSP22缺陷的T细胞显示诱导Th1细胞因子IFN-γ和Th17细胞因子IL-17。因此，DUSP22是一种重要的T细胞活化抑制剂，通过在TCR信号转导的衰减阶段去磷酸化和抑制Lck。

　　在泛素-蛋白酶体途径中，E3泛素连接酶用Lys48连接的泛素链泛素化底物，靶向底物进行蛋白酶体降解。SKP1–CUL1–F-box 蛋白（SCF）E3 泛素连接酶复合物催化靶向26 S蛋白酶体降解的蛋白质泛素化。在SCF复合物中，F-box蛋白是底物识别亚基。SKP1是一种接头蛋白，对F-box蛋白的结合至关重要。CUL1是SCF复合物的主要结构支架。RBX1（RING-box蛋白1）或RBX2（RING-box 蛋白 2）含有RING结构域，与E2泛素结合酶相互作用，并将泛素从E2转移到靶蛋白上的赖氨酸残基。

　　泛素蛋白连接酶E3组分N-Recognin 2（UBR2）是一种RING结构域E3泛素连接酶，是靶向蛋白水解N端规则通路的组成部分。UBR2通过诱导L1-ORF1p的蛋白质泛素化和蛋白酶体降解来限制LINE-1（L1）逆转录转座子的动员。UBR2还诱导裂解的N末端NLRP1B 片段的蛋白质降解，导致炎症小体激活。此外，UBR2与癌症进展有关、癌症恶病质自身免疫性胰腺炎、肌萎缩侧索硬化和T细胞慢性淋巴细胞白血病相关。UBR2在免疫细胞中的主要表达提示UBR2在调节免疫细胞功能中的作用；然而，UBR2在淋巴细胞中的作用和功能尚未得到研究。

　　文章模式图（图源自Nature Communications ）

　　该研究报道DUSP22使UBR2去磷酸化并阻断UBR2介导的 Lck K63-泛素化和激活，导致T细胞活化和细胞因子产生减少。研究对UBR2调节Lck激活的结果可能为治疗自身免疫性疾病提供治疗方法。总之，在TCR信号打开阶段，UBR2通过Lck的lys63连接泛素化在Lck激活中发挥刺激作用，导致T细胞活化增强。相反，DUSP22在TCR信号关断期可以通过通路I间接抑制Lck，也可以通过通路II直接抑制Lck。在通路I中，DUSP22使UBR2去磷酸化，导致SKP1-CUL1-βTrCP复合物诱导的UBR2降解，进而抑制UBR2介导的Lck激活。在通路II中，DUSP22直接使激活的Lck去磷酸化，导致Lck活化的消失。因此，研究对Lck分别被UBR2和DUSP22激活和失活的机制的了解，可能为减少T细胞介导的自身免疫性疾病提供治疗策略。