新药使小鼠成为“马拉松选手”

虽然类固醇药物可以帮助人们增加肌肉的容量，使得运动员和健美锻炼者的力量和速度得以加强，但尚未有一种药物能够使人建立起跑马拉松或骑自行车穿越阿尔卑斯山时所需的那种运动耐力。根据《细胞》(Cell)杂志上一则新的小鼠研究报告提示，现在可能会有这样的药物问世了。

该则报告显示，一种研发目的为治疗代谢性疾病的药物，当服用这种药物与运动结合起来的时候，会赋予小鼠比仅仅通过锻炼所能奔跑的距离更加远的能力。

Ronald Evans说：“当我们让小鼠在服用或不服用该种药物的情况下每天进行少量的运动，这些小鼠全部显示了奔跑能力的增强。但是那些服用药物的小鼠获得了可以多奔跑一小时的能力。”

此外，他们发现，当小鼠在服用另外一种化合物时，即使在不运动的情况下也能赋予小鼠更大的运动耐久力。 Evans说：“它让肌肉产生一种假象，‘以为’每天都在运动。它基本上是一种沙发土豆(couch potato，指长时间坐躺在沙发上的人)试验，它证明了人们可以有一种相当于药理学意义上的运动。”

这两种化学物质的工作原理是影响在正常情况下由运动所导致的肌肉程序重新设定的分子学通道。他说，这些发现对那些因为健康问题在锻炼上有困难的人可能是一个福音。可是，它们也会有“极大的被运动员滥用的可能”，尽管事实情况是，在小鼠上所看到的效果在已经“尽最大限度”进行训练的个人身上可能不见得会有很好的效果。

骨骼肌有两种主要的类型：与力量和速度有关的大容积快速抽搐肌肉及与耐力有关的纤细慢速抽搐的肌肉。快速抽搐肌肉所燃烧的是必须储存在肌肉细胞内的糖原，而慢速抽搐的肌肉燃烧的是脂肪。

Evans团队较早的研究显示，他们可以用基因工程的方法或者说是对小鼠进行“预先程序设定”，使其产生更多的燃烧脂肪的慢速抽搐肌纤维。这些小鼠成为“马拉松小鼠”，它们与未经训练的成年者相比，其奔跑耐力增加了近100%。其关键是跃升肌肉中一个叫做PPARd的基因的活性，该基因已知能够控制那些对骨骼肌代谢很重要的其它基因。

但是，人们能否通过仅仅给予作用于PPARd的某种药物来对成年动物进行程序重设而非程序预设呢?

为了寻找答案，他们给小鼠服用一种代号为GW1516的试验性药物，该药物可以增加PPARd的活性。该药物被测试用于治疗一种代谢性的疾病，但Evans希望知道它对肌肉可能会有怎样的影响。

Evans说：“这是一个惊人的失败。即使肌肉中基因的活性发生了变化，但这种药物本身对奔跑能力没有影响。”

这一等式中缺少了某些环节，因此研究人员换了一种不同的方法。他们给正在进行运动训练的小鼠这种PPARd的药物。他们报告说，当和前次无法改变体能的剂量和时间都相同的GW1516与进行4个星期运动训练进行配合使用时，与服用安慰剂但同样进行运动训练的小鼠相比，服用药物的小鼠的奔跑时间增加了68%，它们的奔跑距离则增加了70%。

他们提出，那些服用药物的小鼠的肌肉还呈现出了一种独特的“耐力基因标示”，其中包括在单独使用药物或进行锻炼的小鼠上都没有看见的那些基因活动形态。

由于单用PPARd还不够强，研究人员决定再多尝试一种东西。这是一种叫做AICAR的化学品，它已知能够作用于一种叫做AMPK的基因。Evans的小组怀疑AMPK可能是处于运动和PPARd之间的连接环节。

令他们感到惊奇的是，仅仅4个星期的AICAR治疗，即使是在那些不活动的小鼠身上也诱导了代谢基因的表达，并使其奔跑耐力增强了44%。Evans说：“我们对仅AICAR本身就能模仿运动的效果感到惊异，虽然它并没有达到像运动那样的相同水平的提高，但其水平的提高是相当大的。”

研究人员得出结论：“在这项研究中，我们揭示了合成的PPARd的激活及运动，或者说更为重要的是，AMPK激活本身会对骨骼肌基因组的程序重设提供一种强有力的转录信号。我们相信，应用模仿运动的药物对肌肉(甚或其它组织)的预设基因特征进行重组的策略对某些诸如消瘦和虚弱等肌肉疾病以及肥胖症都具有治疗上的潜力，因为人们已经知道运动能给这些疾病带来益处。”

针对不惜代价来赢得比赛的运动员可能会滥用这类药物的可能性，Evans说，他的研究团队已经向世界反兴奋剂机构通报了此事，并将开发一种测试方法来检定增强PPARd的药物的使用。他说，这种测试方法在今年夏季的奥林匹克比赛中还不会有。同时也不会有检定AICAR使用的方法，因为这种化学品虽然存在但还不是一个FDA批准使用的药物。

Evans说，尽管对健康有好处的可能性是相当大的，但“这两种化合物逻辑上非常可能成为运动员滥用的目标，我们需要对此有所了解。”(来源：EurekAlert!中文版)

(《细胞》(Cell)，doi：10.1016/j.cell.2008.06.051，Vihang A. Narkar，Ronald M. Evans)

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