Cell发文：治疗侵袭性乳腺癌的一项新研究进展

　　美国食品药物管理局（FDA）近期批准了联合使用免疫治疗药物和化疗药物用于治疗三阴性乳腺癌，然而并非所有的这种侵袭性乳腺癌病例在临床研究中都作出反应。

　　在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学等研究机构的研究人员发现了一些生物学线索，它们可用于协助鉴定对激活免疫系统对抗癌症的药物作出反应的侵袭性乳腺癌。他们的发现是通过对小鼠进行研究和对来六项临床试验的数据进行分析获得的。如果在未来的研究中得到证实的话，那么这些新见解可能有助于指导患者进行正确的治疗，从而让这些患者远离无效的治疗。这也可能导致一种让药物在最初没有反应的癌症中起作用的方法。相关研究结果发表在2019年11月14日的Cell期刊上，论文标题为“B Cells and T Follicular Helper Cells Mediate Response to Checkpoint Inhibitors in High Mutation Burden Mouse Models of Breast Cancer”。

图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.028。

　　论文通讯作者、北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的Charles M. Perou博士说，“潜在地，我们将使用一种新的生物标志物用于确定哪些三阴性乳腺癌患者应当接受免疫疗法。”

　　三阴性乳腺癌缺乏用于指导乳腺癌患者治疗的三种受体：雌激素受体、孕激素受体和HER2/ERBB2蛋白。在美国，它约占浸润性乳腺癌病例的12％，并且更可能影响年轻女性、黑人女性和具有BRCA1突变的人。如果不能采用靶向这三种受体的治疗选择，那么医生通常会使用化疗药物，这种疗法会不加区分地攻击体内迅速分裂的细胞，这对许多三阴性乳腺癌患者可能有效。

　　2018年，FDA批准将免疫疗法药物阿特朱单抗（atezolizumab）与化疗药物联合使用，用于治疗已发生转移（即癌细胞从乳房中扩散出去）的三阴性乳腺癌患者。这是FDA首次批准一种含有免疫治疗药物的治疗方法用于治疗乳腺癌。

　　阿特朱单抗是一种免疫检查点抑制剂。作为一类免疫治疗药物，免疫检查点抑制剂解除癌细胞对T细胞的抑制，让这些T细胞能够发现和攻击癌细胞。这类免疫治疗药物对于晚期黑色素瘤（最为致命的皮肤癌）和其他癌症患者具有突破性意义。

　　去年10月，发表在New England Journal of Medicine期刊上的一项研究报道联合使用阿特朱单抗-化疗药物方案可延长某些PD-L1蛋白阳性的三阴性乳腺癌患者的无进展生存期（NEJM, 2018, doi:10.1056/NEJMoa1809615）。41％的三阴性乳腺癌患者是PD-L1阳性的，然而并非所有的三阴性乳腺癌都对这种联合治疗有反应。

　　为了研究为何某些三阴性乳腺癌对免疫疗法产生反应而其他的三阴性乳腺癌没有产生反应，Perou和他的同事们构建出多种三阴性乳腺癌小鼠模型，以确定对治疗有反应的三阴性乳腺癌的生物学特征。

　　为了回答这个问题，这些小鼠模型必须对免疫疗法产生反应，而现有的小鼠模型则不能做到这一点。他们对现有的小鼠模型进行了基因改造，使得它们含有大量“肿瘤抗原”（肿瘤中不正常存在的可触发免疫系统的蛋白），因此这些经过基因改造后的小鼠模型对免疫治疗具有高度的反应能力。他们随后使用遗传工具分析了对免疫治疗作出反应的三阴性乳腺癌的生物学特征，并使用基因表达数据揭示了这种治疗反应的“特征（signature）”。

　　作为一种生物标志物，这种特征揭示了导致免疫疗法起作用的线索：所患癌症对治疗产生反应的患者对癌症产生协调免疫反应，这涉及多种免疫细胞，包括两种T细胞，它们可以直接攻击并杀死肿瘤； B细胞，它们会产生可能攻击肿瘤的抗体。

　　这些研究人员还发现基因表达模式可用于识别三阴性乳腺癌小鼠模型中的免疫疗法反应以及分析来自人体临床试验的数据。他们指出他们有可能利用基因表达模式识别对化疗有反应的乳腺癌，对曲妥珠单抗（trastuzumab）有反应的HER2阳性乳腺癌，以及重要的是对免疫疗法有反应的人类黑色素瘤。

　　Perou说：“免疫细胞的类型有很多，它们需要共同努力才能产生有效的免疫反应，而这种生物标志物可以表明B细胞和T细胞何时共同起作用。而且只要我们看到这一点，它就可以预测更好的反应---无论是针对黑色素瘤的免疫疗法，针对乳腺癌患者的HER2靶向疗法还是针对三阴性乳腺癌患者的化疗。”

　　他们相信这一发现既可能识别出从免疫疗法中受益的患者，也可能识别出不从中受益的患者。Perou补充说，他们还希望利用他们的发现开发增强治疗反应的新方法。

　　论文第一作者、北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心博士后研究员Dan Hollern博士说：“我们目前正在开展的研究工作是寻找利用B细胞改善针对乳腺癌患者的治疗计划和方案的方法。我们绝对需要研究更有效地激活B细胞的方法。”

　　这些研究人员说，他们还计划在进一步研究中研究这种生物标志物，以便继续评估正在接受这种免疫治疗组合的三阴性乳腺癌患者中的治疗反应特征。