小分子药物研发亟需颠覆性创新

　　【新闻事件】：今天LifeSciVc的Michael Gladstone撰文展望今年转化医学领域的主要事件。ECHO301将是今年最大的不成功则成仁试验，但他估计无论成败IDO领域的工作都只是开始，因为适应症、人群、剂量、药物选择性等细节不会因为一个试验结果全部弄清。活性极高、所以窗口狭小的细胞因子药物如CD122、CD25特异的IL2衍生物、IL10等也会有重要进展。CAR-T药物进入主流、抗炎药物治疗心血管疾病、基因疗法全面开花是他眼中另外几个将要发生的主要事件。

　　【药源解析】：今年上半年将要公布的ECHO301试验对IDO假说和整个PD-1组合疗法的开发将有重要影响。我同意如果ECHO301成功会有很多企业继续优化适应症、剂量、药物选择性等指标以发现自己的me-better，但是如果这个试验失败这些问题都基本会成为理论问题，感兴趣的人数会大减。其它机理也可以问这些问题，投资者对一个失败药物验尸报告的兴趣不会很大，IDO将沦落为二流靶点。IL2、CTLA4抗体这两个早期免疫疗法治疗窗口狭小，并未造成太大影响，所以并非免疫疗法个个了得。PD-1横空出世后令大家对免疫疗法期望值上升了一个数量级，这是假阳性出现的理想环境。参考铂类药物、靶向疗法的历史经验，IDO失败的可能性还是不小的。

　　随着IDO的光环有所褪色，其它早期机理开始受到重视。CD122（IL2受体的一条链）选择性激动剂NKTR214最为引人瞩目，去年SITC年会公布临床结果后NKTR因为这个产品已经增值70亿美元。而有些企业在开发选择性激活IL2受体另一条链CD25的药物作为自身免疫疾病药物，去年礼来收购了一个低剂量IL2制剂用于自身免疫疾病。IL10作为一个免疫抑制因子令人匪夷所思地显示早期抗肿瘤临床疗效也会吸引一些追踪者。去年诺华的IL-1抗体canakinumab的CANTOS试验不仅验证了抑制免疫系统可以改善心血管疾病预后，而且确证了hsCRP这个生物标记。其它机理药物如NLRP3现在有了一个简单可靠的优化目标，会涌向心血管这个重要市场。

　　CAR-T进入主流势不可挡，尤其是有血液肿瘤产品线的大药厂几乎必须在CAR-T有一席之地。今天有谣言说多发性骨髓瘤老大新基可能会花100-120亿收购JUNO，虽然去年新基曾公开说不会这样做。JUNO最近表现并不太好，除了安全性事件疗效作为后来者也不理想，但新基需要这个治疗板块。基因疗法现在确实有全面开花的趋势，除了失明、血友病等领域的进展，今天一位DMD患者第一次接受了基因疗法。基因编辑疗法今年也有望开始产生人体数据。

　　如作者所言这些事件未必是今年最大的催化事件，但都是社会长期投入后开始开花结果的事件。从猜想到技术发现到转化成临床疗法通常需要几十年的时间，这些疗法确实都是长期积累、大浪淘沙剩下的优质技术，在短时间内集中成熟令人兴奋。在一个投资者眼里这些是主要热点值得研发人员思考。除了IDO是小分子药物外其它都是生物技术，说明小分子药物研发亟需颠覆性创新。除了IL1外其它技术都是针对专科病，常见大众病药物开发显然也需要新思路。