《科学》：奇才DavidBaker设计蛋白可对抗新冠病毒

本周，素有“科学界奥斯卡”之称的“科学突破奖”（Breakthrough Prize）公布了一年一度的获奖名单。其中，华盛顿大学（University of Washington）蛋白质设计研究所的David Baker教授成为生命科学奖项的四位获奖人之一。

David Baker教授（图片来源：HHMI官网）

Baker教授是人工设计蛋白领域的领军人物，他开发了一种计算机技术，可以创建出自然界中从未见过的蛋白质。而这些具有全新结构的人工蛋白质，有望为影响人类健康的疾病带来新的治疗方法。

近日在顶尖学术期刊《科学》上，Baker教授的研究团队带来了一项新成果：他们设计的蛋白质可以对抗新冠病毒！在培养的人类细胞中，有一款候选蛋白质药物显示出的抗病毒活性，可与目前已知的强效中和抗体相媲美。

我们现在知道，新冠病毒的表面有许多刺突蛋白（Spike protein），这是它们感染人体细胞的关键。刺突蛋白通过其受体结合域（RBD）与人体细胞表面的ACE2受体相互作用，然后进入细胞。因此，干扰这种相互作用，是阻止新冠病毒感染细胞的一种重要策略，起到治疗甚至预防性保护的作用。

在Baker教授的主导下，第一作者Longxing Cao博士与同事们设计了与新冠病毒刺突蛋白紧密结合的小型蛋白。

设计思路的艺术呈现：用计算机构建的小型蛋白结合新冠病毒表面的刺突蛋白，干扰病毒的感染机制（图片来源：参考资料[2]；Crdit：UW Medicine Institute for Protein Design）

研究人员采用了两种设计策略，一种是先用计算机生成小蛋白骨架结构，以此为基础整合ACE2受体的片段，提高亲和力；另一种方法，则是在蛋白骨架上对接病毒RBD，识别全新的结合模式，从头开始设计完全合成的蛋白质。

据研究小组介绍，他们在计算机上设计了超过200万个候选的结合蛋白，随后生成了118000多个新蛋白，在实验室中进行了测试。

两种设计策略的示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究结果发现了10种设计蛋白，可以在100pM~10nM的范围内结合新冠病毒RBD，在体外细胞实验上显示出良好的抑制活性（IC50在24 pM ~ 35 nM）。其中，活性最强的一种抗病毒蛋白由第二种策略产生，即通过全新方式结合RBD。研究人员将其命名为LCB1，其IC50为0.16 ng/ml。按质量计算，LCB1的效力是迄今为止报道的最有效的单克隆抗体的6倍。

“尽管还需要进行广泛的临床试验，但我们相信，这些计算机创建的抗病毒药物中有一些富有前景，它们可以像单克隆抗体一样阻止新冠病毒感染，而且还更容易生产，也更加稳定，因而有望减少对于冷藏的需求。”Cao博士说道。

本研究第一作者Longxing Cao博士（图片来源：参考资料[3]；

UW Medicine Institute for Protein Design）

研究团队还进一步通过低温冷冻电镜，验证了新的抗病毒蛋白与RBD相结合时的三维结构，确认其与计算设计模型非常接近。

Baker教授评论说：“我们成功地从头开始设计了高亲和力的抗病毒蛋白，进一步证明了计算蛋白设计可用于创建有前途的候选药物。”

正如科学突破奖的宗旨所言，“支持科学家们致力于解决最重大和最基本的科学问题”，这项新的研究成果也让我们看到，极具创新的蛋白设计方法正在为治疗新冠病毒病提供新的起点。我们也期待科学家们的不断创新具有更广泛的应用，最终帮助我们攻克诸多影响人类健康的疾病。

参考资料

[1] Longxing Cao et al., (2020) De novo design of picomolar SARS-CoV-2 miniprotein inhibitors. Science. DOI: 10.1126/science.abd9909

[2] Antiviral proteins block coronavirus infection in the lab. Retrieved Sep. 11, 2020, from https://www.ipd.uw.edu/category/coronavirus/

[3] Scientists design proteins that could keep coronavirus from spreading COVID-19. Retrieved Sep. 11, 2020 from https://www.geekwire.com/2020/scientists-design-proteins-keep-coronavirus-spreading-covid-19/

一般人对科学家的形象都是，不修边幅，勤勤恳恳在实验室里，受得住寂寞，耐得了无聊。

可是你曾想到，生物实验也可以通过电脑游戏来实现。

David Baker say，of course yes, just foldit!

这个号称解开蛋白折叠奥秘的男人，专注于蛋白设计的科学家，会有什么样的精彩故事呢？

大家都知道，于谦老师有三大爱好，抽烟、喝酒、烫头。

Baker老师也有三大爱好，爬山、玩游戏和发CNS。

第一，爬山探险，不多说直接上图为证。从2013年（可能更早）开始，几乎每年攀登一次雪峰。

二，玩游戏。亲手设计了蛋白折叠游戏“Foldit”，下载地址：https://fold.it/portal/，感兴趣的可以下载玩一玩。游戏界面是这样子的，

就问你炫酷不炫酷。玩到最后还发了篇nature，这些民科级别的游戏玩家，做梦也没有想到自己还能登顶nature。

游戏界面是这样的

最后设计出来的蛋白，还有自然界不存在的结构

实验室的主页也是这么炫酷。光看2019年已经发遍了CNS，还不止一篇。羡慕嫉妒恨吧，没办法人家就是这么牛。

baker为啥可以在蛋白人工设计领域这么厉害呢，究其原因，就是他设计了一个蛋白结构设计算法，Rosetta。以此算法为基础设计出了一大批新蛋白。

首先，构建酶催化模型。其次，搜索与和比对，并进行整合。再次，优化酶的结构与结合力。最后，在大肠杆菌表达并筛选出具有一定功能的新酶。

最后，baker老师在TED演讲的时候，指出人工蛋白设计的五大方向：

• 设计新型疫苗

• 设计包含有非天然氨基酸的蛋白质

• 设计先进的药物输送载体

• 设计智能疗法

• 开发高性能生物材料

所以，想为科研做贡献么？下载Foldit吧，玩游戏就可以了。蛋白设计的明天就看你喽！

今日奇才明日诺奖！David Baker一口气设计2万多个流感病毒抑制多肽 

在我们学习生化的时候，我们都记得这样一句话，蛋白质设计是世界性难题，事实上，这个难题，正逐步被华盛顿大学美国科学院院士David Baker所打破，

尤其是这次这篇工作，直接设计了2万多个多肽，通过酵母展示和高通量测序技术进行富集，并展现了相应的功能，选择了很多高活性的多肽药物，可以有效地阻断流感病毒。

有且只有用“震撼”二字来形容读这篇文章的感受。

我们来看看他们干了什么。

按照我们通俗的理解，设计蛋白是一个难事儿，寻找短的多肽也是一件难事儿，而David Baker则一口气设计的数万种片段。

具体来说，他们瞄准两个不同的蛋白靶点，流感病毒HA，以及神经毒素BoNT，围绕这两个靶点，产生了4000多种蛋白骨架，然后依赖这些模板，根据Rosetta蛋白质设计软件，最终分别设计了7000多和3000多具体的蛋白序列。

然后将这些文库序列合成在酵母上，进行展示。

经过进一步的优化后，最终科学家们通过表达一些多肽，验证相应的功能。

通过三维结构解析，可以看到与预测的模型非常吻合，同时有非常强的稳定性。