《科学》：这种细胞代谢废物，竟是乳腺癌的食物！

　　 导 读

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。随着对乳腺癌生物学行为认识的不断深入，以及治疗理念的转变与更新，乳腺癌的治疗进入了综合治疗时代，形成了乳腺癌局部治疗与全身治疗并重的治疗模式。医生会根据肿瘤的分期和患者的身体状况，酌情采用手术、放疗、化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗及中医药辅助治疗等多种手段。但是我们对于乳腺癌的机理却并没有一个很深刻的认知。而在近日，一项《科学》杂志上刊登的新的研究告诉我们：乳腺癌可以“吃”机体产生的代谢废物氨，来促进自身的生长！

　　近日，哈佛医学院（HMS）与Broad研究所科学家研究发现：乳腺肿瘤细胞能够循环生成作为正常细胞代谢副产物的氨，同时，乳腺肿瘤细胞也能够将有毒废物用作氮源来促进其生长。

　　培养体系中的乳腺癌细胞能够在氨存在下的情况下快速增殖，而当癌细胞内的氨代谢途径受到抑制时，小鼠体内乳腺癌细胞的增殖速度就会得到大幅抑制。

　　该研究对应文章则发表于最新上线的Science杂志，名为"Metabolic Recycling of Ammonia via Glutamate Dehydrogenase Supports Breast Cancer Biomass"。

　　《科学》该篇文章

　　HMS细胞生物学副教授，该研究的负责人Marcia Haigis博士说：“通常情况下，氨被认为是一种代谢废物，而通常也会由于其教高的毒性而被细胞所清除。而我们却发现：氨不仅对乳腺癌细胞不存在毒性，反而可以作为肿瘤生长必需的基础物质来推动肿瘤细胞的增殖。”

　　文章的第一作者Jessica Spinelli补充说：“我们发现对肿瘤细胞氨代谢的抑制可以减缓小鼠体内肿瘤的生长，我们认为可以基于氨同化或氨合成的抑制设计新的乳腺癌治疗策略。”

　　乳腺癌细胞利用细胞代谢的副产品氨来促进自身生长

　　作为细胞代谢的副产物，细胞中的氨通常会由血管转运至肝脏，通过尿素循环清除。快速生长和增殖的癌细胞中也会产生过量诸如氨在内的多种代谢废物，而这些废物则是会被输送到细胞周围的微环境中。肿瘤血管化程度教差也在一定程度上意味着肿瘤细胞的代谢副产物更易于积累于肿瘤微环境中。

　　研究人员发现，乳腺癌细胞不但不会受到氨累积的消极影响，反而还会比没有氨累积的正常细胞生长得更快。

　　细胞内的氨主要由谷氨酰胺和天冬酰胺分解产生，为了研究肿瘤如何处理高水平的氨，研究人员对谷氨酰胺上的氮进行了同位素标记，对细胞代谢过程中谷氨酰胺上氮的命运进行了跟踪。

　　在对这些氮原子进行跟踪的过程中，研究人员对乳腺癌细胞中200多种细胞代谢物和移植到小鼠中的人类异种移植物进行了分析。他们发现癌细胞能够有效地循环生产的氨，并使用这些氨中的绝大多数合成谷氨酸及其衍生物。研究结果表明，约20％的细胞谷氨酸池含有再生氮。

　　对人乳腺肿瘤小鼠模型的进一步研究显示，肿瘤微环境中积聚的氨同样能够被癌细胞直接用于其他多种氨基酸合成。

　　肿瘤细胞在体外和体内的氨同化需要谷氨酸脱氢酶（GDH）催化。进一步的体外研究表明，GDH缺失的癌细胞并不能受益于环境中大量存在的氨分子。对人乳腺肿瘤小鼠模型的研究也表明，GDH抑制能够在一定程度上减缓小鼠体内肿瘤的生长。

　　文章的作者认为，氨分子的积累与再利用对于癌细胞的增殖来说是至关重要的。 “由于氨运输是由扩散介导的，微环境中升高的氨导致其在肿瘤细胞内的积累，因此，将这种氨重新吸收到代谢途径中的能力对于肿瘤细胞来说至关重要。氨不仅仅是代谢废物，而且更是一种可以回收利用，以支持快速增殖细胞中氨基酸合成的基础分子。”文章的作者总结道。

　　研究人员认为学术界应该对氨的肿瘤生物学作用进行重新评估，基于氨代谢的营养限制能够作为阻断肿瘤生长的潜在疗法。 目前，Haigis团队正在研究氨代谢作为乳腺癌治疗的可能途径。