《自然》子刊：乳腺癌竟会“遥控”骨髓！

　　法国巴黎西岱大学的Julie Helft及其同事们的最新研究表明，乳腺癌能够在保留其自我更新能力的情况下，诱导全身的造血干细胞向髓系细胞的分化。

　　他们使用转录组学分析和原位成像技术，发现乳腺癌能够远程重塑骨髓造血微环境，诱导造血干细胞和间充质干细胞在转录水平和空间定位上发生变化，从而影响造血微环境中细胞间的交流与互作，增加髓系细胞的浸润，但不会导致造血干细胞功能衰竭。

　　髓系细胞浸润通常与实体瘤患者预后较差以及疾病严重性相关，因此了解患癌期间骨髓造血的情况和机制，对于抗肿瘤治疗至关重要。

　　在这项研究中，先是利用乳腺癌小鼠模型的组织学切片和单细胞RNA测序分析，Julie Helft等人发现，局限发生于乳腺的肿瘤能够诱导小鼠发生全身性的变化。与正常小鼠相比，乳腺癌小鼠的骨髓造血活性增强，从基因表达特征来看，造血干细胞的髓系分化潜力增加。

　　提取小鼠的造血干细胞，在体外实验中通过特定条件培养或者给其它小鼠进行移植，可以更直观地观察到，相比于正常小鼠，乳腺癌小鼠来源的造血干细胞确实更容易向髓系细胞分化。

　　不过令人意外的是，尽管已表现出更高的髓系细胞分化潜能，乳腺癌小鼠造血干细胞的自我更新能力并没有减弱，体外培养7小时后，其造血干细胞数量是正常小鼠的2倍。

　　乳腺癌小鼠的造血干细胞功能没有减弱

　　此外，研究者们发现ANGPT2、WISP1和OPG等调控骨组织稳态的蛋白质在乳腺癌小鼠血液中水平提高。于是，他们使用荧光探针来检测小鼠体内的骨骼生长情况，发现乳腺癌小鼠比正常小鼠的骨骼形成增加。

　　进一步的小鼠肱骨成像结果显示，乳腺癌小鼠肱骨的血管形态发生变化，血管内皮细胞的直径、体积和长度减少，且间充质干细胞的定位异常。

　　具体而言，乳腺癌小鼠的间充质干细胞不再分布在血管内皮细胞周围，远离血管，而是与造血干细胞“贴紧”。与正常小鼠相比，乳腺癌小鼠的间充质干细胞与造血干细胞之间距离缩小、相互作用增强，造血干细胞则在骨髓中分布不均。

　　造血干细胞和间充质干细胞的分布特点

　　也就是说，乳腺癌小鼠造血干细胞所处的骨内膜生态位被重塑。

　　对于乳腺癌小鼠的间充质干细胞来说，不仅是迷失了定位，基因表达也发生改变，表达更多与成骨细胞特征相关的基因（Mmp13、Col1a1），与脂肪细胞分化相关的基因（Apoe、Adipoq）表达下调。而且与成纤维细胞、成骨细胞和血管内皮等其它骨髓基质细胞相比，间充质干细胞在转录水平上受到最显著的影响。

　　另外，体外实验验证表明，乳腺癌小鼠来源的间充质干细胞能够促进造血干细胞的扩增和向髓系细胞的分化。这些表明间充质干细胞有助于乳腺癌诱导骨髓造血活性增强。

　　间充质干细胞促进造血干细胞向髓系细胞分化

　　Julie Helft等人表示，这项研究结果暗示着癌症与慢性病以不同机制影响髓系造血，他们将在未来进一步探索乳腺癌条件下间充质干细胞和造血干细胞之间的互作关系，并找到乳腺癌远程操控骨髓的机制。