《Cell》第一张灵长类视网膜细胞图谱

　　几十年来，科学家一直把普通实验鼠的视网膜作为研究模型来理解神经元如何连接到大脑中形成回路，但是作为视觉和视觉相关疾病模型，鼠类不可谓称职。

　　分子和细胞生物学教授、脑科学中心主任Joshua Sanes说，问题在于它们缺乏中央凹（fovea）——视网膜中一个很小的专门区域，形成清晰的中央视觉。在哺乳动物中，只有灵长类才有中央凹，研究这类问题，鼠类模型就是抓瞎。

　　尽管中央凹已被研究数十年，研究人员已经证明了中央凹细胞功能和结构的专门化，但是导致这些差异的机制仍然是个谜。

　　为了揭开这一谜团，Sanes领导的一个研究小组应用高通量基因测序方法，创建了灵长类动物视网膜的第一张细胞图谱，发现尽管中央凹和周围视网膜共享大多数相同细胞类型，但每个区域的细胞比例不同，大多表现出不同的基因表达模式。

　　Sanes说，研究人员建立了一个探索灵长类动物视觉如何工作，以及视觉是如何被疾病破坏的重要基础。2月21日Cell杂志发布了这项研究成果。

　　为了创建细胞图谱，Sanes和他的同事们首先从猕猴的视网膜上采集了165000个细胞，其中大约一半是中央凹细胞，另一个半是外周细胞，然后利用遗传工具将它们分离成不同类型。

　　Sanes说，研究小组总共确定了65-70种中央凹和外周细胞，以及每种类型细胞的基因表达，结果有好消息也有坏消息。

　　好消息是，研究人员发现了中央凹与众不同的原因。“大约90%的信息是共享的，但更重要的是……它们表达了许多不同基因，”Sanes说。“我们相信，观察这些基因将有助于我们了解中央凹和周围细胞功能的差异。”

　　坏消息是，当研究小组试图寻找老鼠向大脑传递中央凹信息的与之匹配的主要类型时，结果是空集。“‘侏儒神经节细胞（midget ganglion cell）’是占主导的中央小叶神经节细胞，我们希望在老鼠模型中找到类似的细胞，这样我们就可以使用我们已经开发的所有工具来研究它们，但是我们没找到。所以这真是令人失望，”Sanes说。

　　在细胞图谱的帮助下，Sanes和同事们研究了近200个致盲疾病相关基因，发现一些基因，尤其是与黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿有关的基因，都在中央凹细胞中表达。这是一个好线索，可以解释为什么这种疾病会影响中央凹。黄斑是视网膜的一个稍大的区域，中央凹在其中心。

　　“这就能解释通了，”Sanes说。“例如，我们发现一个黄斑变性易感基因在中央凹杆和锥细胞表达水平高于外围杆和锥细胞的话，这可能与黄斑病有关。同样，对于糖尿病性黄斑水肿，我们发现两个易感性基因在中央凹血管中的表达水平高于外围血管。这两种疾病是导致美国和世界大部分失明的主要原因之一。”

　　“我们同样把这些基因投射回小鼠细胞图谱，在许多情况下，它们要么不表达，要么在不同细胞中表达，”Sanes说。“这表明，至少在某些疾病中，光在小鼠体内研究很可能是不清楚的，因为基因可能不在同一类型细胞中表达。”

　　今后，灵长类视网膜细胞图谱将作为一个宝贵的资源，既可以用于研究特定疾病，也可以用于基础科学问题。

　　“在疾病方面，我们可以考虑更好的治疗，我们可以开始测试一些假设——例如青光眼患者可能缺少某种类型细胞或基因表达过低或过高。

　　“在基础研究方面，我们可以选择一种对细胞生理差异起作用的潜在基因，并将其放入小鼠细胞中，看看它是否改变了该细胞的特性，”Sanes解释道。